厄洛替尼治疗吉非替尼耐药的晚期非小细胞肺腺癌的临床观察

宋雨光 赵艳杰 周 蕾 安广宇

(首都医科大学附属北京世纪坛医院肿瘤内科，北京100038)

肺癌已成为我国癌症死亡的首要原因，非小细胞肺癌占肺癌的80% ～85%，且80%的患者确诊时即已是晚期，传统的以铂类为基础的化疗使NSCLC的中位生存时间仅仅延长了3个月。近几年分子靶向药物治疗NSCLC越来越受到关注，尤其是吉非替尼在亚洲的上市，掀起了肺腺癌二线治疗的新高潮，在潜在获益人群中用于二线或一线治疗之后的维持治疗得以广泛应用，近年来，随着分子靶向药物在肺癌治疗方面的迅速发展，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)突变的患者，可从EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)治疗中获得更好的疗效已得到公认，但几乎所有患者迟早均要发生EGFR-TKI获得性耐药，中位无进展时间只有6～12个月，耐药后的治疗没有明确的指南。吉非替尼和厄洛替尼均为上皮细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。吉非替尼和厄洛替尼具有相似的化学结构和作用机制，这也意味着这两个药物应该具有相似的药效，但在临床应用中，这两个药物确实存在着不同的药理学特性。吉非替尼较厄洛替尼更容易受细胞色素P450途径所代谢，所以厄洛替尼在体内有较低的生物清除率，并在较低浓度时即可对野生型EGFR的活性存有抑制作用。除此之外，吉非替尼和厄洛替尼的最大耐受剂量分别为1 000 mg和150 mg，然而厄洛替尼在临床上的常规使用剂量为150 mg，已达其最大耐受剂量，而吉非替尼的常规使用剂量为250 mg，远远小于该药的最大耐受剂量。2008年6月至2009年12月收治22例吉非替尼耐药的进展NSCLC腺癌患者应用厄洛替尼继续治疗，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2008年6月至2009年12月首都医科大学附属北京世纪坛医院肿瘤内科收治的进展期非小细胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)腺癌患者22例，入组标准为均经病理组织学检查确诊，至少有一处可测量的病灶，可进行疗效评估，常规化验及肝肾功能化验正常，PS评分小于3分的二线吉非替尼耐药后疾病进展的所有患者，更换为三线厄洛替尼治疗，具体包括:①停用吉非替尼后立刻更换为厄洛替尼;②停用吉非替尼并相隔任意一段时间后才换为厄洛替尼，在停用TKIs期间，允许患者进行常规放射治疗及化学治疗。美国东部肿瘤协作组(ECOG)活动状态(PS)评分0～3分，预计生存时间＞3个月，详见表1。

表1 一般情况及疗效Tab.1 Effects of multiple factors on objective response

1.2 治疗方法

吉非替尼(阿斯利康制药有限公司生产)，250 mg，1次/d，空腹或与食物同服。在此期间允许接受止痛、营养等支持对症治疗。出现疾病进展或不可耐受的不良反应时停止服用吉非替尼。在停用吉非替尼任意一段时间后开始服用厄洛替尼(上海罗氏制药有限公司生产)，150 mg，1次/d，允许不良反应难以耐受的患者将药物减量为100 mg，1次/d。因厄洛替尼的不良反应导致患者中断服药的最长允许时间为21天。病情直至进展或不良反应不可耐受或自动退出治疗而停用厄洛替尼。

1.3 疗效及不良反应评价标准

全部患者均有完整的病历资料、物理检查及放射学检查结果，治疗前后的病灶均行肺部CT扫描评价，疗效评判均按实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)1.0标准分为完全缓解(complete remission，CR)，部分缓解(partial remission，PR)，稳定(Stable disease，SD)和进展(progressive disease，PD)。以 CR+PR计算有效率(RR)，治疗有效患者每4～6周进行1次CT扫描。以CR+PR+SD计算疾病控制率(disease control rate，DCR)。疾病进展时间(time to progress，TTP)为自治疗开始至肿瘤进展的时间;总生存期(overall survival，OS)为治疗开始至死亡或失访的时间。不良反应按WHO抗癌药物急性与亚急性毒性表现和分度标准进行判断，为0～4级。

1.4 统计学方法

中位生存期和中位无疾病进展生存期(TTP)采用Kaplan-Meier方法计算。采用多因素COX回归分析各种因素对生存期的影响，包括性别、年龄、身体状况评分、既往应用吉非替尼时间、厄罗替尼治疗的客观疗效。不同因素的客观有效率采用χ2比较，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 客观疗效

自2008年6月至2009年12月共有22例患者入选，男性8例，女性14例，全组患者中位年龄为69岁。在厄洛替尼治疗之前，10例患者曾进行化疗。在此10例患者中，4例服用厄洛替尼后获益，而曾应用吉非替尼无效的12例患者，无1例获益。服用厄洛替尼获益的9例患者均为无或轻吸烟史;男性3例，女性8例，全组中位TTP为82 d，中位生存期192 d。厄洛替尼的疗效为CR 0例，PR 2例(9%)，SD 7例(31.8%)，DCR为40.9%(9/22)。

2.2 生存期

全组22例患者的中位TTP和OS分别为82 d和192 d。进一步分析可以得出，厄洛替尼获益的9例患者较未获益的13例患者获得更长的TTP(112 vs 45.5 d，P＜0.05)。详见图2，3。不良反应:服用厄洛替尼的主要不良反应为皮疹和腹泻，其中皮疹发生率为68.1%(15/22)，腹泻发生率为40.9%(9/22)，其他不良反应均较轻。

图1 总生存曲线图Fig.1 Kaplan-Meier of overall survival

图2 厄罗替尼有效与无效的无疾病进展生存曲线图Fig.2 The TTP of patients benefited vs.not benefited from erlotinib TTP:time to progress.

3 讨论

肺癌作为全球首位致死原因，大约有30%的男性和26%的女性死于此病。肝癌患者总体5年生存率不足15%。20世纪70年代中期，研究者［1-2］广泛意识到不同的组织学类型可能对不同的化疗方案敏感。21世纪以来最重大的进展是发现驱动基因导致蛋白突变可再进一步细分癌种，靶向治疗突变蛋白，导致细胞死亡从而使治疗获益。分子靶向治疗药物的问世为晚期肺癌治疗开辟了一条新途径。吉非替尼和厄洛替尼作为EGFR TKIs，具有非细胞毒性和特异靶向性作用，可降低EGFR-TK的活性，抑制肿瘤细胞生长、转移，从而导致肿瘤细胞凋亡。BR21的Ⅱ期临床试验［3］中，发现亚裔、女性、不吸烟、腺癌等因素对TKI更加受益，EGFR突变与EGFR-TKi的临床疗效有一定的相关性，突变多位于EGFR TK区域(19 21外显子)。19外显子的缺失和21外显子的错义突变使肿瘤细胞对 EGFR-TKi敏感［4-5］。经过几年的研究［6］，两种主要的抗药机制已经被发现。第1种是继发性的EGFR突变——T790M，它使得gefitinib和erlotinib不能有效地抑制EGFR的激酶活性，第2种主要的抗药机制是原癌基因肝细胞生长因子受体(MET)的扩增，在EGFR突变的肺癌中，MET基因扩增激活ERBB3/PI3K/AKT信号通路，引起对 EGFR激酶抑制剂的抗药性［7-8］。国内外许多学者［8-12〛报道了相关TKi耐药后研究。Cho B C等［13］回顾性分析了21例NSCLC患者在吉非替尼耐药后改换为厄洛替尼的疗效，结果为RR 9.5%，DCR 28.6%，中位 TTP 60 d，中位 OS 158 d。Wong M K 等［14］观察了21例患者一线使用吉非替尼后，其中18例获得疾病控制，3例PD，18例患者疾病进展后再换用厄洛替尼，其中12例获得疾病控制，提示在EGFR-TKi治疗疾病进展后，继续使用EGFR-TKi仍然有效，研究显示，22例对吉非替尼耐药的患者在应用厄洛替尼后，获PR 2例，SD 7例，RR为0.09%，DCR为40.9%。上述研究结果均显示在吉非替尼耐药后如果改换厄洛替尼，部分患者可再次获益。虽然吉非替尼和厄洛替尼属同一类药物，并对EGFR有相同的阻断位点和作用机制，但是否存在确切的交叉耐药，目前仍在研究中。至少BR21和ISEL两个大型临床试验在总生存率这一结果上的不同，证明了吉非替尼和厄洛替尼有潜在差异。有意思的是，Riely G J等［15］认为，所谓EGFR TKi耐药并不意味着完全耐药，有部分患者因吉非替尼或厄洛替尼耐药以及不良反应停药后间隔一段时间，继续应用吉非替尼或厄洛替尼仍有满意效果，有效率可达30%。即使疾病进展，但肿瘤组织中一些细胞仍对EGFR TKi敏感。Yokouchi H等［16］也发现了此现象，故认为在未服用TKis的间歇期，获得性耐药基因可丢失，继而对第2种TKi的治疗有效。另外，两种EGFR-TKi的给药剂量不同，厄洛替尼的给药剂量为150 mg 1次/d，已达到它的最大耐受剂量，而吉非替尼的给药剂量为250 mg，仅为该药最大耐受剂量的1/3，但这种说法缺少进一步的研究证据去证实，因为在早期的研究［17-18］中发现，吉非替尼500 mg 1次/d与250 mg 1次/d的临床获益无明显差别，而且不良反应将随剂量增大而增大。之前亦有报道［19］，吉非替尼250 mg 1次/d治疗厄洛替尼150 mg 1次/d耐药的患者一部分应用仍获得有效。综上所述，对吉非替尼敏感的患者如果在治疗中发生耐药，更换厄洛替尼后部分患者仍可获益。本研究考虑厄罗替尼的最大耐受量而选择应用挽救治疗。但结合吉非替尼也有过用于厄洛替尼耐药后的治疗，故选择哪一种EGFR-TKi作为挽救治疗还存在争议，所以厄洛替尼不作为吉非替尼治疗失败后的常规选择，对于吉非替尼曾经有效的患者，可以优先考虑使用厄洛替尼。一些研究［20-21］使用3种影像学手段评价了一线使用EGFR-TKi治疗失败的患者在停药后，再恢复使用EGFR-TKi的疗效。入组标准包括至少使用吉非替尼或厄洛替尼治疗6个月或以上，吉非替尼或厄洛替尼治疗有效，有EGFR 19或21外显子突变，依照RECIST标准评价肿瘤进展，当疾病进展后停用EGFR-TKi治疗。停药3周后多数患者出现肿瘤生长及SUV值明显增加。此时，再继续使用EGFRTKi治疗3周，观察到多数患者肿瘤缩小，并伴有SUV值的下降，提示在肿瘤进展后，继续使用EGFR-TKI仍能发挥作用。但是，哪些患者在EGFR-TKI治疗失败后，继续应用原EGFR-TKI仍然有效，目前不明。我们认为在使用EGFR-TKi缓慢进展的患者，可以继续使用EGFR-TKi，或联合另一种治疗策略;而对于广泛进展的患者，继续使用EGFR-TKi可能无益，建议尽早停用，改用其他治疗策略。

目前研究［22］表明尽管EGFR-TKI治疗带来无进展生存期获益，但总生存期并没有得到提高。故非小细胞肺癌的治疗还任重道远，值得广泛研究。目前有人［23-24］将EGFR-TKi一线治疗、二线治疗或多线治疗失败区分开来，对一线治疗失败的患者来说，PS评分和组织学类型很关键，对PS为0～1分的患者来说可以使用含铂双药化疗，PS为2分的患者可以使用单药化疗。二线EGFR-TKi治疗失败的患者换用二线有效的化疗药物，或更改TKi制剂。目前已有二代TKi制剂在研究中。

［1］Spira A，Ettinger D S.Multidisciplinary management of lung cancer［J］.N Engl J Med，2004，350(4):379-392.

［2］Johnson J R，Cohen M，Sridhara R，et al.Approval summary for erlotinib for treatment of patients with locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer after failure of at least one prior chemotherapy regimen［J］.Clin Cancer Res，2005，11(18):6414-6421.

［3］Thatcher N，Chang A，Parikh P，et al.Gefitinib plus best supportive care in previously treated patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer:results from a randomized，placebo-controlled，multicentre study(Iressa Survival Evaluation in Lung Cancer)［J］.Lancet，2005，366(9496):1527-1537.

［4］Takano T，Fukui T，Ohe Y，et al.EGFR mutations predict survival benefit from gefitinib in patients with advanced lung adenocarcinoma:a historical comparison of patients treated before and after gefitinib approval in Japan［J］.J Clin Oncol，2008，26(34):5589-5595.

［5］Tsao M S，Sakurada A，Cutz J C，et al.Erlotinib in lung cancer-molecular and clinical predictors of outcome［J］.N Engl J Med，2005，353(2):133-144.

［6］Birnbaum A，Ready N.Gefitinib therapy for non-small cell lung cancer［J］.Curr Treat Options Oncol，2005，6(1):75-81.

［7］Kobayashi S，Boggon T J，Dayaram T，et al.EGFRmutation and resistance of non-small-cell lung cancer to gefitinib［J］.N Engl J Med，2005，352(8):786-792.

［8］Pao W，Miller V A，Politi K A，et al.Acquired resistance of lung adenocarcinomas to gefitinib or erlotinib is associated with a second mutation in the EGFR kinase domain［J］.PLoSMed，2005，2(3):e73

［9］张子瑾，张萍，武晓楠，等.厄罗替尼治疗吉非替尼控制后失败的晚期肺腺癌患者的可行性［J］.中国医学科学院学报，2010，32(4):371-374.

［10］王鹏，刘长庭，孙宝君，，等.厄洛替尼治疗吉非替尼耐药的进展期非小细胞肺癌的临床观察［J］.临床肿瘤学杂志，2010，15(7):617-620.

［11］Sim S H，Han S W，Oh D Y，et al.Erlotinib after Gefitinib failure in female never-smoker Asian patients With pulmonary adenocarcinoma［J］.Lung Cancer，2009，65(2):204-207.

［12］朱利娜.吉非替尼和厄洛替尼治疗非小细胞肺癌优势人群筛选的系统评价［D］.沈阳:中国医科大学，2010.

［13］Cho B C，Im C K，Park M S，et al.Phase II study of erlotinib in advanced non-small-cell lung cancer after failure gefinib［J］.J Clin Oncol，2007，25(18):2528-2533.

［14］Wong M K，Lo A I，Lam B，et al Erlotinib as salvage treatment after failure to first-line gefitinib in non-small cell lung cancer［J］.Chemother Pharmacol，2010，65(6):1023-1028.

［15］Riely G J，Kris M G，Zhao B，et al.Prospective assessment of discontinuation and reinitiation of erlotinib or gefitinib in patients with acquired resistance to erlotinib or gefitinib followed by the addition of everolimus［J］.Clin Cancer Res，2007，13(17):5150-5155.

［16］Yokouchi H，Yamazaki K，Kinoshita I，et al.Clinical benefit of readministration of gefitinib for initial gefitinib-responders with non-small cell lung cance［J］.r.BMC Cancer，2007，7:51.

［17］Giacconc G，Herbst R S，Manegold，et al.Gefitinib in combination with gemcitabine and cisplatin in advanced Non small lung cell cancer.A pahase 3 trial in TACT1［J］.J Thorac Oncol，2004，22(5):777.

［18］Herbst R S，Giacconc G，Schiller JH，et al.Gefitinib in combination with paclitaxel and carboplatin in advanced Non small lung cell cancer.A pahase 3 trial in TACT2［J］.J Thorac Oncol，2004，22(5):785.

［19］Vasile E，Tibaldi C，Chella A，et al.Erlotinib after failure of gefitinib in patients with advanced non-small cell lung cancer previously responding to gefitinib［J］.J Thorac Oncol，2008，3(8):912-914.

［20］Baselga J，Arteaga C L.Critical update and emerging trends in epidermal growth factor receptor targeting in cancer［J］.J Clin Oncol，2005，23(11):2445-2459.

［21］Becker A，Crombag L，Heideman D A M，et al.Retreatment with erlotinib:regain of TKI sensitivity following a drug holiday for patients with NSCLC who initially responded to EGFR-TKI treatment［J］.Eur J Cancer，2011，47(17):2603-2606.

［22］Tiseo M，Bartolotti M，Gelsomino F，et al.Emerging role of gefitinib in the treatment of non-small-cell lung cancer(NSCLC)［J］.Drug Des Devel Ther，2010，25(4):81-98.

［23］Xu Y，Liu H，Chen J，et al.Acquired resistance of lung adenocarcinoma to EGFR-tyrosine kinase inhibitors gefitinib and erlotinib［J］.Cancer Biol Ther，2010，9(8):572-582.

［24］Sudhindra A，Ochoa R，Santos E S.Biomarkers，prediction and prognosis in non-Small-cell lung cancer:a platform for personalized treatment［J］.Clin Lung Cancer，2011，12(6):360-368.