病证结合治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的疗效观察

宛瑞杰 刘慧敏 王宪波

首都医科大学附属北京地坛医院中西医结合中心 (北京，100015)

肝纤维化是所有慢性肝病向肝硬化发展的必经阶段，抗肝纤维化治疗可以减少或延缓肝硬化、肝癌等终末期肝病的发生发展。对于慢性乙型肝炎 (CHB)而言，抗肝纤维化治疗包括针对病因的抗病毒治疗和针对细胞外基质 (ECM)过多沉积的抗肝纤维化治疗。大量的临床资料和实验研究表明，中医药在防治和逆转肝纤维化及早期肝硬化方面具有明显的优势和特色。病证结合是目前公认的中西医结合治疗模式之一，CHB抗病毒治疗是关键［1］，故对于CHB的病证结合治疗即包括抗病毒治疗和基于证型的辨证施治，笔者采用阿德福韦酯联合中医辨证治疗CHB肝纤维化患者，取得了较好的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 所有病例均为2010年10至2011年12月首都医科大学附属北京地坛医院中西医结合科门诊的CHB患者，共69例。临床诊断符合2005年12月中华医学会肝病学分会、感染病学分会联合修订的《慢性乙型肝炎防治指南》［1］及2006年中国中西医结合学会肝病专业委员会制定的《肝纤维化中西医结合诊疗指南》［2］诊断标准：慢性肝炎病史≥6个月，血清HBsAg阳性。肝纤维化血清学指标：Ⅳ型胶原 (Ⅳ-C)、透明质酸 (HA)、层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原 (PCⅢ)，其中两项高于正常值上限。采用前瞻性队列研究方法，将入组的69例患者分为病证结合组48例，西药治疗组21例。其中男性46例，女性23例;年龄22～63岁，平均 (41.72±10.12) 岁; 病程 (10.92±7.83) 年。排除其他原因导致的肝脏疾病者、合并肝性脑病及肝肾综合征、原发性肝癌者、严重的心脑血管、肺、肾、内分泌和造血系统等严重的全身性疾病以及精神病患者。两组患者年龄、性别、病程和肝功能、HBV DNA水平、血清肝纤维化标志物、症状总积分等差异均无统计学意义 (P＞0.05)，具有较好的可比性。

1.2 治疗方法 两组患者均给予抗病毒治疗：阿德福韦酯，10mg/次，1次/d;病证结合组在此基础上进行辨证论治，早期湿热内蕴证选用芩连温胆汤加减(黄芩、黄连、半夏、枳实、厚朴、陈皮、木香、白术、茯苓、党参、山药、生薏苡仁、焦三仙);进展期肝郁脾虚证选用逍遥散加减 (柴胡、当归、白芍、白术、茯苓、陈皮、枳壳、半夏、党参、黄芪、川芎);后期气阴两虚证选用四君子汤+二至丸加减(党参、白术、茯苓、黄芪、当归、白芍、女贞子、旱莲草、沙参、麦冬、桃仁、红花)。临证时根据患者的临床表现可在上述方药基础上适当加减。1剂/d，疗程均为24周。

在治疗过程中随着证型的变化方药亦相应调整，如患者原本以肝郁脾虚证为主，方药为逍遥散加减，之后证型变为以气阴两虚证为主则方药随之改为四君子汤合二至丸为主，以此类推。

1.3 观察指标 采用日立公司生产的全自动生化分析仪检测肝功能：ALT、AST、TBil、DBil、Alb、Glb、GGT;采用荧光定量PCR法检测HBV DNA定量 (HBV DNA定量：＜5×102copies/ml为阴性);采用放射免疫法检测血清肝纤维化标志物：透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原 (PCⅢ)、Ⅳ型胶原 (Ⅳ-C)、层粘连蛋白 (LN)。中医证候评分：症状计分标准参考《中药新药治疗病毒性肝炎的临床研究指导原则》中有关病毒性肝炎常见症状分级量化表［6］。

1.4 疗效判定标准 参照中国中西医结合学会肝病专业委员会制定的《肝纤维化中西医结合诊疗指南》［5］标准：显效：肝纤维化血清学标志物 (Ⅳ-C、HA、PCⅢ及LN含量)两项以上测定值较治疗前下降≥50%或恢复正常;血清肝功能指标基本恢复正常，证候明显改善。有效：肝纤维化血清学标志物有任何两项测定值较治疗前下降≥25%;血清肝功能指标改善，证候改善。无效：未达到有效标准者。

1.5 统计学方法 所有数据资料采用SPSS 18.0软件进行统计学分析，计量资料采用t检验，结果用均数加减标准差(¯±s)表示，计数资料采用χ2检验。

2 结果

2.1两组患者治疗前后症状积分变化 两组患者治疗后症状总积分均有明显下降，病证结合组在症状总积分、乏力积分、纳差积分中较西药治疗组下降显著(P＜0.05)，提示病证结合治疗在改善临床症状方面优于单纯西药治疗组。见表1。

2.2 两组患者治疗前后ALT、AST、TBil和 Alb水平变化 病证结合组患者治疗后AST水平下降和Alb水平升高，与治疗前相比差异有显著性意义 (P＜0.05)，ALT和TBil也有降低趋势 (P ＞0.05)。西药治疗组患者于治疗后ALT、AST、TBil、Alb等指标均有改善，但是与治疗前相比差异无统计学意义 (P＞0.05)。提示抗病毒治疗联合中医辨证论治不仅能够较好地控制肝脏炎症，同时也可以提高肝脏合成代谢功能，在保肝抗炎方面有一定的优势。见表2。

表1 两组患者治疗前后症状积分比较 (±s)

表1 两组患者治疗前后症状积分比较 (±s)

与本组治疗前比较，*P＜0.05;与西药治疗组治疗后比较，△P＜0.05

组别 n 乏力 肝区疼痛 纳差 症状总积分病证结合组 治疗前 3.76±0.84 3.05 ±1.74 3.49 ±1.30 22.49 ±7.86(n=48)治疗后0.87 ±0.59＊△1.67 ±1.58*1.26 ±0.38＊△8.37 ±4.02＊△西药治疗组 治疗前 3.51±0.92 2.75 ±1.91 3.36 ±0.58 19.35 ±5.69(n=21)治疗后2.84 ±1.37*2.03 ±1.86 2.73 ±1.07*12.74 ±4.31*

表2 两组患者治疗前后肝功能比较(±s)

表2 两组患者治疗前后肝功能比较(±s)

与本组治疗前比较，*P＜0.05

组别 n ALT(U/L)AST(U/L)TBil(μmol/L)Alb(g/L)病证结合组 治疗前66.18 ±93.57 57.20 ±59.46 19.85 ±11.56 41.63 ±6.66(n=48) 治疗后 43.27±63.66 36.07 ±35.77*18.12 ±14.87 43.78 ±6.07*西药治疗组 治疗前 104.71±163.57 64.29 ±83.56 20.79 ±15.07 44.70 ±4.18(n=21)治疗后51.01 ±83.14 43.08 ±52.89 16.43 ±7.67 45.74 ±3.93

2.3 两组患者治疗前后HBV DNA水平变化 两组患者治疗前HBV DNA载量水平 (log10copies/ml)无统计学差异 (P=0.199，P＞0.05)。治疗后两组患者HBV DNA水平均较治疗前明显下降 (P＜0.01)，且病证结合组效果优于西药治疗组 (P＜0.05)。病证结合组HBV DNA阴转率为77.1%，较西药治疗组的57.1%提高了20%，组间比较差异无统计学意义(P=0.093，P＞0.05)，提示病证结合治疗具有提高抗病毒疗效趋势。见表3。

2.4 两组患者治疗前后血清肝纤维化4项变化 西药治疗组患者血清HA、PCⅢ及Ⅳ-C含量较治疗前有所下降，但差异无显著性意义 (P＞0.05)，LN水平较治疗前下降有显著性意义 (P＜0.05)。病证结合组患者血清HA、PCPⅢ、Ⅳ-C及LN水平较治疗前均有下降，尤其是HA、Ⅳ-C和LN指标下降明显 (P＜0.05)，且在降低LN水平方面优于西药治疗组。提示病证结合治疗CHB具有良好的抗肝纤维化作用。见表4。

表3 两组患者治疗前后HBV DNA水平比较(±s)

表3 两组患者治疗前后HBV DNA水平比较(±s)

与本组治疗前比较，＊＊P＜0.01;与西医治疗组治疗后比较，△P＜0.05

组别HBV DNA(log10copies/ml)HBV DNA阴转［n(%)］病证结合组 治疗前 5.83±1.41 37(77.1)(n=48) 治疗后 2.85±0.33＊＊△西药治疗组 治疗前 6.33±1.57 12(57.1)(n=21) 治疗后 3.18±0.68＊＊

表4 两组患者治疗前后血清肝纤维化指标的比较(±s，ng/ml)

表4 两组患者治疗前后血清肝纤维化指标的比较(±s，ng/ml)

与本组治疗前比较，*P＜0.05;与西药治疗组治疗后比较，△P＜0.05

组别 时间 HA PCⅢ Ⅳ-C LN正常值 ＜120 ＜12 ＜140 ＜130病证结合组 治疗前 143.35±87.38 21.54 ±18.31 124.72 ±64.74 193.87 ±123.76(n=48)治疗后104.27 ±50.62*20.32 ±19.77 101.59 ±55.86*114.82 ±47.48＊△西药治疗组 治疗前139.02 ±74.34 17.51 ±23.12 155.11 ±72.81 182.76 ±59.99(n=21) 治疗后 130.10±115.07 15.99 ±21.53 125.54 ±98.77 138.74 ±39.93*

2.5 临床综合疗效比较 病证结合组显效26例(54.2%)， 有 效 15 例 (31.3%)， 无 效 7 例(14.5%);西药治疗组显效10例 (47.6%)，有效3例 (14.3%)，无效8例 (38.1%)。病证结合组总有效率 85.4% (41/48)，西药治疗组总有效率61.9%(13/21)，病证结合组疗效提高了23.5%，组间比较差异有统计学意义 (P=0.029，P＜0.05)。提示病证结合治疗在抗肝纤维化方面有一定的优势。

2.6 不良反应 治疗期间患者耐受性较好，未发现与服用阿德福韦酯相关的BUN(尿素氮)、Cr(肌酐)等肾功能异常，也未发现其他不良反应。

3 讨论

肝纤维化的实质是ECM成分过度增生与纤维降解相对或绝对不足，使ECM在肝内异常沉积，进而导致肝脏结构发生异常病理变化，它是机体对肝脏炎症的修复反应。肝纤维化及早期肝硬化是可逆的，如能早期阻断、减轻或逆转肝纤维化，则在很大程度上能够改善CHB的预后。免疫清除期的抗病毒治疗是CHB治疗的关键，通过清除或抑制病毒复制，减轻肝脏炎症，延缓或阻止病情进展［4］。

研究认为，HSC(肝星状细胞)活化和细胞因子TGF(转化生长因子)-β1的作用及其细胞内信号传导是肝纤维发生机制的核心环节，一旦HSC活化的自分泌途径开放，即使没有炎症及细胞因子的刺激，HSC仍能继续表达ECM［5］。虽然抗病毒治疗是CHB的首要治疗对策，但是病因治疗与抗炎治疗不等于、也不能代替针对ECM代谢与HSC活化的狭义抗肝纤维化治疗，抑制ECM生成与沉积，促进其降解是抗肝纤维化治疗的重要对策［6，7］。

辨证论治是中医药治疗CHB肝纤维化的主要手段。但是在疾病的不同阶段病机各有侧重，故其治法方药也不尽相同。早期湿热内蕴证以清热解毒、健脾利湿为法;肝郁脾虚证以疏肝健脾、活血化瘀为法;后期气阴两虚证以益气养阴、滋补肝肾为法。本文结果表明，基于中西医两方面优势的病证结合治疗(抗病毒联合辨证论治)可以更好地改善患者症状和肝功能、提高抗病毒疗效，特别是明显降低血清HA、Ⅳ-C和LN等水平，结果显示出其抗肝纤维化的特色和优势。HA水平取决于HSC的分泌与肝窦内皮细胞的降解，肝窦内皮细胞损伤致HA受体、CD44减少，血清HA水平升高［8］。Ⅳ-C、LN是肝窦毛细血管化后肝窦内皮下基底膜的主要成分［9］。血清HA、Ⅳ-C和LN水平下降，不仅反映出抗肝纤维化疗效，而且在某种程度上提示肝窦内皮细胞功能恢复和肝窦毛细血管化的减轻。

综上所述，病证结合治疗即西医的抗病毒治疗结合中医辨证论治能够较好地缓解CHB肝纤维化患者的临床症状，改善肝脏功能，提高病毒阴转率，降低血清肝纤维化指标，提高抗肝纤维化疗效。

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