疏肝健脾化瘀法对乙型肝炎早期肝硬化患者相关血清学指标的影响

孙晓慧 罗玮敏 宋 霆 顾义海 刘中景 史昌河

青岛市传染病医院中西医结合科8病区 (山东青岛，266033)

为探讨中药复方抗肝纤维化的疗效与机制，我们 在前期实验研究的基础上［1］，拟进一步观察疏肝健脾化瘀法对早期肝硬化患者的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 病例均为青岛市传染病医院2010.6-2011.6的门诊及住院患者。诊断标准依据肝纤维化中西医结合诊疗指南［2］和慢性乙型肝炎防治指南［3］，中医辨证依据1991年12月中华全国中医学会内科肝病专业委员会天津会议标准［4］。

1.1.1 病例入选标准 符合慢性乙型肝炎肝硬化诊断标准，并具备以下条件者列为受试对象：①年龄在18～65岁之间 (男女不限);②此前未经过抗病毒治疗;③自愿填写病人知情同意书。

1.1.2 病例排除标准 ①诊断为慢性重型肝炎或有重型肝炎倾向者;②肝硬化失代偿者;③合并严重的心血管、肾、内分泌、血液、神经及精神系统疾病患者;④酒精性、药物性、遗传性、免疫性及其他各种病毒性肝脏疾病;⑤妊娠、哺乳期妇女。

1.1.3 病例剔除标准 未按规定用药和观察，或因非药物因素中断治疗、无法判断疗效;因资料不全影响疗效和安全性判断者。

1.2 研究方法

1.2.1 盲法原则 采用双盲法，两次揭盲。

1.2.2 分组 采用完全随机原则 对160例患者从1～160编号，应用SPSS软件由计算机随机分为两组，即治疗组和对照组，并按就诊先后顺序分配盲号。治疗组80例，男54例，女26例，平均年龄(41.3 ±10.2) 岁; 平均病程 (8.2 ±7.8) 年。对照组80例，男63例，女17例;平均年龄 (42.1±9.8) 岁;平均病程 (8.4±7.3) 年。两组患者在性别、年龄、病程等方面比较，差异无显著性意义，P＞0.05，具有可比性。

1.2.3 给药方案 两组患者均常规给予保肝降酶和抗病毒治疗 (抗病毒药物使用替比夫定，北京诺华制药有限公司，国药准字H20070028;用法：口服600mg/次，1次/d)。治疗组患者加用疏肝健脾化瘀之中药，药物组成：柴胡、白术、云苓、桃仁、红花、丹参各15g，香附、枳实、炙甘草各12g，党参、黄芪、赤芍各30g。由青岛市传染病医院中药房提供。对照组患者加用以复方鳖甲软肝片 (内蒙古福瑞中蒙药科技股份有限公司，国药准字：Z19991011)的组成药物制成的水煎剂。上述两组患者的中药均浸泡20分钟，武火煮沸后改用文火煎煮30分钟，将药物煎煮两次后去渣取汁，混合，分别装入真空软包装袋，冰箱贮备。每袋内含150ml药汁，其外观、形态、大小、规格、包装、标签完全一致，统一按随机数编号，根据随机表分配药物。两组患者均口服煎剂2次/d，150ml/次，疗程24周。

1.3 观察指标 所有患者均在治疗前、治疗后4周、12周、24周及停药后12周时，分别检测1次肝功能 (包括 TBil、ALT、AST、GGT、ALP、Alb，用Olympus 2700型全自动生化仪及RIA法检测)、肝纤维化指标 (包括HA、LN、PⅢP、Ⅳ-C，采用放射免疫法测定，试剂盒由上海海研生物医学中心提供)、HBV-M(用华美生物工程公司生产的ELISA试剂盒)、及HBV DNA(以斑点杂交法及郑州曼格生物工程公司的试剂盒，并参照有关文献检测［5］)。

1.4 统计学方法 计数资料采用χ2检验，计量资料以±s表示，采用显著性t检验。以P＜0.05为差异有显著性意义。用统计软件SPSS 10.0进行分析。

1.5 盲态处理方法 数据输入数据库用Epiinfo软件双份输入。数据录入后，由专人核查，数据锁定后第一次揭盲，明确A组或B组。统计分析完成后第二次揭盲，公布各实验组的具体药物。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后乙肝病毒标志物变化情况见表1。治疗过程中自然脱落病例14例，其中治疗组9例，对照组5例。

表1 两组患者治疗前后乙肝病毒HBV-M、HBV DNA标志物变化比较

2.2 两组患者治疗前后肝功能变化情况 见表2。

表2 两组患者治疗前后肝功能指标比较 (±s)

表2 两组患者治疗前后肝功能指标比较 (±s)

与本组治疗前比较，△P＜0.05，△△P＜0.01;与对照组治疗后比较，*P ＜0.01

组别 ALT(U/L)AST(U/L)TBil(μmol/L)Alb(g/L)治疗组 治疗前 196.42±85.28 160.51 ±83.11 144.40 ±50.89 32.96 ±3.14(n=71) 治疗后 81.47±33.18△△＊87.15 ±33.14△△＊52.51 ±22.73△△＊38.42 ±4.02△△＊对照组 治疗前 198.24±92.78 155.16 ±86.56 129.11 ±35.84 33.01 ±3.58(n=75) 治疗后 52.60±22.63△△62.28 ±35.18△△73.66 ±25.92△△35.14 ±3.87△

2.3 两组患者治疗前后肝纤维化指标变化情况 见表3。

表3 两组患者治疗前后肝纤维化血清学指标比较(±s，μg/L)

表3 两组患者治疗前后肝纤维化血清学指标比较(±s，μg/L)

与本组治疗前比较，△P＜0.05，△△P＜0.01;与对照组治疗后比较，*P＜0.01

组别 HA PⅢP LN Ⅳ-C治疗组 治疗前258.12 ±90.78 203.16 ±72.22 214.66 ±66.19 157.44 ±74.71(n=71)治疗后114.22 ±46.23△△＊111.44 ±40.72△△＊182.15 ±57.77△△＊94.17 ±24.77△△＊对照组 治疗前254.15 ±95.23 197.23 ±68.42 222.12 ±80.17 152.11 ±58.18(n=75)治疗后202.19 ±44.28△170.55 ±54.19△207.53 ±68.89△118.16 ±35.21△

3 讨论

中医药对肝纤维化与肝硬化具有治疗学优势，近年来已先后有多个经过随机临床试验的抗肝纤维化经验方与中药新药问世，基本阐明其病机特点为“正虚血瘀”，故“扶正化瘀”为肝纤维化肝硬化的基本中医治则［6，7］。早期肝硬化病变尚在肝脾，其基本病机是肝郁脾虚夹有瘀血;其治疗原则应掌握疏肝、健脾、活血化瘀。

近年来，就肝纤维化的治疗策略，提出了广义和狭义的概念［8］。广义的抗肝纤维化综合疗法，包括治疗原发病或祛除病因、抗肝脏炎症、抑制胶原纤维形成与促进胶原降解等。狭义的抗肝纤维化治疗主要指抑制肝脏细胞外基质生成与沉积，促进其降解。其中，病因治疗是抗纤维化的首要对策，如有效抑制肝炎病毒复制等，对于促进纤维化组织的修复，具有积极意义。而核苷类似物等抗乙肝病毒药物在抑制病毒复制的同时，可以减轻甚至逆转肝纤维化，已有不少临床依据［9］。

有研究报道，测定血清中的Ⅲ型前胶原合成可反映肝纤维化的程度［10］;Ⅳ型胶原 (Ⅳ-C)是由内皮细胞合成的，是构成基底膜的主要结构成分，正常肝小叶的Ⅳ型胶原含量极微，而在肝纤维化早期即可见其增生。最后与持续沉积的层粘连蛋白形成完整的基底膜，即所谓“肝窦毛细血管化”特征性表现，所以认为该指标是反映肝纤维化程度最有价值的指标［11］;血清透明质酸 (HA)是结缔组织的主要成分，在肝纤维化增生时合成增加，认为透明质酸既是反映肝纤维化的敏感指标，也能反映肝功能损伤的严重性［12］;层粘连蛋白 (LN)是一种细胞外基质非胶原糖蛋白，正常肝组织含量很少，肝纤维化进展过程中，它可以与其他细胞外基质中成分交联，形成基底膜样结构，使肝窦毛细血管化，故此指标可反映肝窦毛细血管化和汇管区纤维化［13］。

本研究结果显示，疏肝健脾化瘀复方对早期肝硬化患者的肝功能指标、肝纤维化血清指标，均有非常明显的改善作用，与对照组比较，有统计学差异，说明其具有一定治疗肝硬化的功效。

［1］刘中景，王者令，罗玮敏，等.扶正活血不同组方对肝纤维化大鼠TGFβ1和TIMP-1表达的影响 ［J］.世界中西医结合杂志，2010，6(9)：760-762.

［2］中国中西医结合学会肝病专业委员会.肝纤维化中西医结合诊疗指南［J］.中西医结合肝病杂志，2006，16(5)：316-317.

［3］中华医学会肝病学分会、感染病学分会，慢性乙型肝炎防治指南［J］.实用肝脏病杂志，2006，9(1)：8-18.

［4］中华全国中医学会内科肝病专业委员会.病毒性肝炎中医辨证标准 (试行) ［J］.中医杂志，1992，33(5)：39-40.

［5］陈渊卿，刘霞，周元平，等.斑点杂交实验直接检测血清中乙肝病毒DNA［J］.中华传染病杂志，1983，1(2)：63.

［6］刘成海，刘平，胡义扬，等.中医药抗肝纤维化临床与基础研究进展［J］.世界科学技术中医药现代化，2007，9(2)：112-119.

［7］中华医学会编著.临床诊疗指南-传染病分册-病毒性肝炎［M］.北京：人民卫生出版社，2006：1-16.

［8］刘平.中西医结合抗肝纤维化治疗策略 ［J］.中西医结合学报，2004，2(6)：407-411.

［9］胡义扬，刘成海.肝纤维化的中医药治疗和研究值得关注［J］.中西医结合肝病杂志，2008，18(1)：1-4.

［10］何云，王建宾，王宇明.肝纤维化程度诊断方法［J］.成都军区医院学报，2002，4(3)：35-38.

［11］董永杰，彭彦辉，等.肝纤维化血清学诊断方法的研究进展［J］.医学综述，2007，13(22)：1743-1745.

［12］蔡卫民，陶君，翁红雷，等.血清纤维化指标的影响因素分析［J］.中华肝脏病杂志，2003，11(1)：23-25.

［13］高峰，孔宪涛，谢映华，等.层粘蛋白与肝硬化的动物实验研究 ［J］.临床肝胆病杂志，1995，11(1)：34-36.