他汀类药物抗脓毒症作用研究进展

张立涛 赵鹤龄

(河北省人民医院急诊科，河北 石家庄 050051)

脓毒症是由于感染引起的全身炎症反应综合征，并常导致组织损伤和器官功能异常，进一步发展可导致脓毒症休克、多器官功能障碍综合征。虽然近些年关于脓毒症的治疗方法取得一定进展，如重组人活化蛋白C(rh-APC)〔1〕，早期液体目标治疗等〔2〕，但脓毒症的发病率仍在不断提高，并且是导致危重患者死亡的主要原因之一。他汀类药物即3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂作为广泛应用的降脂药物，用于治疗高脂血症，降低患冠心病的风险，其有益作用源于其限制胆固醇的生物合成，因此减少体内循环的胆固醇量，这种作用与降低血脂有关。除此之外，他汀类药物尚有与降低血脂无关的作用或者称为它的多效性，这种多效性包括:抗炎作用、免疫调节、抗氧化、抗凝血、稳定血管内皮等〔3〕(图 1)〔4〕，此效应并不依赖于它的降血脂作用。脓毒症患者的功能异常就表现在以上几个方面，因此理论上他汀类药物有益于脓毒症患者的预后。现就他汀类药物的抗脓毒症作用进行综述。

1 他汀类药物抗脓毒症作用的机制

1.1 抗炎作用 脓毒症时感染使机体产生大量炎症因子，导致巨噬细胞和上皮细胞机能亢进，并释放更多的细胞因子，使炎症反应加剧。他汀类药物可以改变多种细胞因子的表达，使细胞因子释放减少，阻断了细胞因子的释放和巨噬细胞、上皮细胞的激活之间的联系。Chen等〔5〕发现氟伐他汀可以使脂多糖(LPS)诱导的脓毒症休克小鼠血浆肿瘤坏死因子α(TNF-α)释放减少，抗炎因子白介素-10(IL-10)增加，但并不影响甘油三酯(TG)，胆固醇水平。他汀类药物同时还可以抑制白介素-1β(IL-1β)，白介素-6(IL-6)和环氧化酶2(COX-2)的表达〔6〕。Arnaud等〔7〕对人肝细胞的研究发现阿托伐他汀可以显著减少IL-6所介导的C反应蛋白(CRP)的产生，进一步说明他汀类药物具有抗炎作用。

图1 他汀类药物的作用机制，“S”代表可能的作用位点

1.2 抗凝作用 脓毒症时炎症反应使血栓调节素含量下调，并上调内皮细胞表面的组织因子，导致内皮细胞功能异常，有利于血栓形成。他汀类药物可以提高内皮细胞表面的血栓调节素，并减少组织因子的表达，因而使凝血酶产生减少。因此理论上他汀类药物可以改善脓毒症病人的高凝血状态。Steiner等〔8〕在一项对20名健康男性受试者进行的双盲对照研究中发现，先用辛伐他汀对受试者进行4 d预处理，而后当机体遭受LPS攻击后，可观察到预处理组血液中超敏C反应蛋白(hs-CRP)和单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)的增加受到显著抑制，而两者均被认为是组织因子(TF)的诱导物。

1.3 一氧化氮合酶(NOS) 脓毒症时内皮细胞诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达增加，造成体内一氧化氮(NO)合成过量，并与过氧阴离子发生不可逆反应生成过氧亚硝酸盐。过氧亚硝酸盐是NO在体内反应生成的一种重要细胞毒性产物，它可使蛋白发生硝化或氧化，产生强烈细胞毒性效应。大量NO还可以使血管扩张、组织水肿、心脏功能抑制。他汀类药物可以抑制iNOS的表达，Wagner等〔9〕对细胞因子刺激后的大鼠胸主动脉内皮细胞的研究发现，阿托伐他汀可以减弱内皮细胞核转录因子-κB(NF-κB)与信号转导因子和转录激活因子(STAT)的核转运，使iNOS的表达减少。Huang等〔10〕在对LPS和干扰素-γ(IFN-γ)刺激后的小鼠巨噬细胞的研究发现，洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀可以抑制巨噬细胞iNOS的表达。他汀类药物同时可以增加内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表达〔11〕，降低血管通透性以及白细胞的黏附，改善血管舒张功能，从而起到抗炎及改善微循环的作用。同时有研究表明他汀类药物的抗炎作用在eNOS基因敲除小鼠体内却没有发挥出来〔12〕，因此推断脓毒症时他汀类药物通过增加eNOS表达水平同时抑制iNOS活性，纠正eNOS与iNOS比例失衡状态，起到保护内皮功能的作用。

1.4 抗氧化作用 脓毒症病人体内活性氧水平升高。氧化应激可以损伤细胞结构，并持续激活免疫应答〔13〕，与脓毒症和多器官功能障碍患者的发病率和死亡率有重要关系。Wassmann等〔14〕通过对体外培养的血管平滑肌细胞的研究发现，阿托伐他汀可以抑制血管紧张素Ⅱ所诱导的活性氧的产生。作者在另外一项研究中发现阿托伐他汀可以通过抑制血管平滑肌细胞还原型辅酶Ⅱ氧化酶(NADPH oxidase)亚基的mRNA的表达发挥抗氧化作用〔15〕。

2 他汀类药物抗脓毒症作用的动物实验

Chaudhry等〔16〕发现西立伐他汀可以明显降低由LPS所诱导的小鼠促炎因子TNF-α和IL-6的释放，加快沙门菌，金黄色葡萄球菌感染后的细菌清除，提高小鼠的生存率，因此认为他汀类药物对细菌性脓毒症有预防性作用并可改善其预后。Merx等〔17〕采用盲肠结扎穿孔术(CLP)复制小鼠脓毒症模型。研究表明:经过他汀类药物预处理的小鼠平均存活率是对照组的4倍。作者同样发现他汀类药物对脓毒症具有治疗性作用，小鼠在CLP所诱导的脓毒症发生后6 h分别给予辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀。结果显示:辛伐他汀组、阿托伐他汀组、普伐他汀组小鼠生存时间明显延长，氟伐他汀组则未获统计学意义〔18〕。Yasuda等〔19〕在一项对 CLP所诱导的脓毒症小鼠的研究中发现辛伐他汀可以逆转脓毒症小鼠肾脏微血管血液灌注的减少和缺氧，减少肾血管的蛋白渗漏，降低小鼠死亡率和急性肾损伤的发生。Buerke等〔20〕在一项小鼠的研究中发现，辛伐他汀可以降低α毒素诱导的脓毒症小鼠p53和TNF-α水平，抑制细胞凋亡和坏死，改善血流动力学，冠状动脉灌注压和心肌功能。Subramani等〔21〕通过对阿托伐他汀预处理(10 mg/kg)的大鼠的研究发现:阿托伐他汀可以抑制脓毒症时由NO和内皮依赖性超级化因子(EDHF)所介导的血管舒张反应，但未能改善低血压。

综上所述，大量动物实验表明:脓毒症时他汀类药物可以在不同水平上，不同机制上发挥脏器保护作用，改善功能障碍，降低脓毒症模型的死亡率。

3 他汀类药物抗脓毒症作用的临床研究

关于他汀类药物对于脓毒症的预防作用，Dobesh等〔22〕进行了一项回顾性研究，共包含了188名入住重症监护室的严重脓毒症的患者。32%的患者服用过他汀类药物，其死亡率较未服用过他汀类药物的患者降低35%(31.7%vs 48.4%，P=0.040)。并且发现APACHEⅡ＞24的患者服用他汀药后死亡率降低明显(32.3%vs 57.5%，P=0.031)，而APACHEⅡ≤24的患者死亡率无明显变化(31%vs 36.4%，P=0.810)。因此他汀类药物对严重脓毒症患者具有保护性作用，并且极危重患者受益更明显。Fogerty等〔23〕对223名烧伤患者的研究发现服用过他汀类药物的患者院内死亡率较对照组下降83%(P=0.004)，脓毒症发生率降低50%。他汀类药物同时可以降低器官移植患者血行感染的死亡率〔24〕，并能使慢性阻塞性肺疾病急性加重期的患者获益〔25〕。为了综合评价他汀类药物对脓毒症患者死亡率的影响，O'neal等〔26〕进行了一项大样本的前瞻性试验，对象为重症监护室收住的575名危重患者，其中26%于住院前接受他汀类药物的治疗。结果显示:服用过他汀药物的患者发展成为严重脓毒症的可能性明显减少(OR=0.62)，发展成为急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合征的可能性同样明显减少(OR=0.60)，但发现院前是否服用过他汀类药物对院内死亡率无明显影响。de Saint Martin等〔27〕同样发现他汀药不能改善感染患者的预后，并认为是他汀药物的心血管保护作用而非其抗炎作用使患者获益。虽然Janda等〔28〕进行的荟萃分析仍然支持他汀类药物可以降低脓毒症相关死亡率，但这一观点仍然存在争议，仍然需要大规模随机对照试验进行验证。

4 他汀类药物的不良反应

4.1 运动系统不良反应 多表现为肌肉组织损伤，如肌痛、肌炎、肌无力、横纹肌综合征等。其中他汀类药物引发横纹肌综合征是最为严重的副作用之一。横纹肌综合征是指横纹肌细胞由于各种原因发生坏死溶解，释放肌红蛋白等毒性产物入血所引起的综合征，病因至今尚不太明确。其中西立伐他汀发生率最高，普伐他汀与氟伐他汀较低，辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀介于两者之间〔29〕。当肌溶解物质堵塞肾小球或肾小管时，可引起急性肾衰竭，甚至死亡。他汀类单药治疗引起肌病的发生率大约是千分之一，并且与剂量相关，通常发生在用药后8～52 w。如果肌病及时发现，并及时停药，是可以逆转的，急性肾衰也不会发生。因此，当患者出现弥散的肌痛、肌软、肌无力以及肌酸激酶(CK)显著升高，特别是伴有不适或发烧，就要考虑肌病的可能性，患者需要立即就医。一旦怀疑或确诊为肌病应立即停药，多数情况下均可恢复。

4.2 消化系统 临床主要表现为肝功能损害，包括急性肝功能衰竭、肝炎、胆汁淤积、无症状性转氨酶升高。其中急性肝功能衰竭是他汀类药物严重的不良反应之一，但发生率低于百万分之一。无症状性转氨酶升高相对多见，天冬氨酸转氨酶(AST)或丙氨酸转氨酶(ALT)升高通常在用药后3 w～6个月内发生，减量、停用或改用其他他汀类药物后肝功能多能自行恢复。因此，建议在用药前、开始用药后和加量后定期检查肝功能，一旦转氨酶升高，就必须停药，并经常测定肝功能直至恢复正常。另外，有酗酒、肝病史的患者都要慎用该药，用药时应密切监测，建议从小剂量开始用药，逐渐加量至达到治疗效果。少数患者在用药后还会出现腹痛、腹泻、恶心、呕吐、便秘等胃肠道功能紊乱的表现，多数患者程度较轻，为一过性，不需要停止用药〔30〕。

4.3 其他 如血管神经性水肿、骨关节痛、脱发、皮疹、多尿，性功能障碍等，均属于临床不常见症状。

5 小结

目前，由于研究方法的缺陷和互相矛盾的实验结果，现有的研究资料还不能为临床提供一个明确的结论，仍然需要大规模随机对照实验研究。同时，有关他汀类药物应用于治疗脓毒症仍有很多亟待解决的问题:如他汀类药物缺乏静脉制剂、低蛋白血症患者他汀类药物的生物利用度问题、他汀类药物的安全性以及脓毒症患者入院后该如何应用他汀类药物治疗等。因此尚不推荐他汀类药物用于脓毒症的预防和治疗。

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