IL-23与类风湿关节炎的相关性研究

2012-08-21 13:46王乃志杨丽丽张宁
中国医科大学学报 2012年1期
关键词:滑膜炎滑膜关节

王乃志,杨丽丽,张宁

(中国医科大学附属盛京医院风湿免疫科,沈阳 110004)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种发病机制尚不明确的自身免疫性疾病,以关节滑膜细胞增值的慢性炎症为病理特征。细胞因子在慢性炎症过程中起到重要的作用,研究发现白细胞介素(interleukin,IL)23是一种重要的促炎因子,在RA的发病和骨破坏方面发挥重要作用[1]。IL-23可促进Th17细胞产生多种与自身免疫炎症反应相关的细胞因子,如 IL-17,IL-6,IL-22,TNF-,GM-CSF 等[2]。本研究通过检测RA患者和健康对照者的血清IL-23水平,以研究RA患者IL-23水平的临床意义。

1 材料和方法

1.1 临床资料

选取2010-2011年就诊于中国医科大学附属盛京医院风湿免疫科的59例住院患者,所有患者符合ACR/EULAR 2009年类风湿性关节炎的诊断标准。随机选取没有任何慢性炎症疾病的健康者作为对照。在获得研究对象同意的情况下采取其血清,同时记录RA患者相关临床数据。

1.2 IL-23的测定

采用酶联免疫吸附方法(ELISA)测定(R&D Systems Inc.,Minneapolis,MN,USA),按照说明书进行操作。

1.3 RF、CRP定量测定

使用美国贝克曼库尔特公司Immage特种蛋白分析仪,试剂为专用试剂。

1.4 关节X线片分期[3]

由放射科医生阅片并诊断受累关节的X线片。记录相应X线分期的例数:Ⅰ期为正常或关节面下的骨质疏松;Ⅱ期有骨质疏松,关节周围软组织肿胀,关节间隙正常或有轻微的关节面骨质侵蚀或破坏,无关节畸形;Ⅲ期为关节面下明显的骨质侵蚀和破坏,关节间隙变窄或消失,无纤维性或骨性强直,及关节半脱位畸形;IV期为除以上两期的表现外,合并有关节纤维性或骨性强直。

1.5 统计学处理

采用SPSS 17统计软件;各项检测数据均以±s;RA患者与健康对照者血清IL-23水平比较用t检验;RA患者血清IL-23水平与患者DAS28评分、CRP、RF相关性用 Pearson's相关分析;RA患者不同X线分期与血清L-23水平采用Kruskal-Wallis H检验;以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床数据

59例RA患者的年龄为26~79岁,平均(49.56±15.3)岁,由39名女性和20名男性组成;病程为2~360个月,平均(68.2±50.2)个月;晨僵时间为 0.3~2 h,平均(0.9±0.5)h 关节疼痛数平均为 6.52±2.4;晨僵关节数为 4.37±2.0;DAS28评分平均 4.3±0.13;RF 平均水平为(28.5±12.3)IU/mL;CRP 平均水平为(43.6±23.6)mg/L;X线分期患者例数分别为:Ⅰ期9例、Ⅱ期21例、Ⅲ期26例、IV期13例。

2.2 RA患者组血清IL-23水平与健康对照组比较

其中 RA 患者组(370.7±25.7)ng/mL,健康对照组(248.5±20.1)ng/mL,2组比较差异有统计学意义(P<0.01)。

2.3 RA患者组血清IL-23水平与临床指标相关分析

通过Pearson's相关分析,RA患者组血清IL-23水平与 CRP (r=0.481,P=0.006)(图 1)、DAS28(r=0.461,P=0.007)(图 2)比较有显著相关性,与 RF(r=-0.073,P=0.585)比较无显著相关性。

2.5 RA患者组血清IL-23水平与不同X线分期关系

采用Kruskal-Wallis H检验,发现Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者的IL-23水平呈递增趋势,比较差异均有统计学意义(P<0.05)(表1)。

表1 I L-23水平与不同X线分期关系Tab.1 Relationship of IL-23 levels to X-ray classi fication

3 讨论

RA是一种累及周身关节为主的多系统性炎症性自身免疫病,以慢性滑膜炎为病理特征,可侵及下层的软骨和骨组织,造成关节破坏,临床常表现为受累关疼痛、肿胀、功能受限。

目前RA发病机制尚不明确,IL-23在RA发病机制中所起到得重要作用正逐渐被人们所认识。研究发现,IL-23可诱发Th17细胞通过激活间质细胞上的核因子kB受体活化因子配基(receptor or activator of NF-kB ligand,RANKL)刺激滑膜成纤维细胞、内皮细胞等产生炎症因子IL-6、IL-8和PGE2,使滑膜处于慢性炎症状态[4],RANKL不仅可参与慢性炎症的发生过程,也可以导致骨破坏的发生[3]。Hue等[5]发现IL-23与IL-17的相互作用在RA病理过程中起到重要作用,IL-23可诱导Th17细胞产生 IL-17,IL-17再促进 IL-1、TNF-α 和 RANKL 的生成,最终导致滑膜炎症和诱发破骨细胞的分化引起骨侵蚀和关节破坏[6]。另外,IL-17可通过正反馈诱导关节滑膜成纤维细胞产生IL-23,进一步加重关节滑膜炎症[7]。我们的检测结果显示RA患者血清IL-23水平显著高于健康对照者,符合相关文献关于IL-23参与RA的发病过程的报道,提示IL-23可能对RA的诊断具有一定的临床价值。本研究发现IL-23水平与RA疾病活动相关指标CRP、DAS28呈正相关,提示IL-23不仅参与RA的炎症过程,而且还反映疾病的活动状态,可作为RA活动性参考指标。另外,我们对不同X线分期RA患者血清IL-23水平作进一步分层分析发现,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期呈递增趋势,比较差异有统计学意义,进一步证明IL-23参与RA骨破坏过程,提示IL-23可能是预测RA骨破坏程度的重要指标。

Sato等[3]提出在RA患者骨髓细胞中IL-23可促进核因子Kappa B受体活化因子(receptor or activator of NF-κB,RANK)mRNA 和蛋白质的表达,发现在RA患者关节滑膜中IL-23水平与RANKmRNA的表达水平呈正相关性。提示IL-23可通过基因调节参与RA发病过程,可进一步完善基因相关性研究,以探索IL-23参与RA疾病活动的具体机制。

Koenders等[8]发现阻止关节炎反应中IL-17的生成可减少关节的肿胀以及骨破坏。在RA动物实验模型中[9],通过基因靶向技术敲除IL-23相关基因的小鼠完全没有发展成关节炎的征象,表明IL-23在RA的发病过程中起到重要作用,提示IL-23可能是未来治疗RA的一个重要靶点。

[1]Paradowska-Gorycka A.IL-23 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis[J].Scand J Immunol,2010,71(3):134-145.

[2]Brennan FM,McInnes IB.Evidence that cytokines play a role in rheumatoid arthritis[J].J Clin Invest,2008,118(11):3537-3545.

[3]Sato K,Suematsu A,Okamoto K,et al.Th17 functions as an osteoclastogenic helper T cell subset that links T cell activation and bone destruction[J].J Exp Med,2006,203(12):2673-2682.

[4]Paradowska A,Maslinski W.The function of interleukin 17 in the pathogenesis of rheumatoid arthritis[J].Arch Immunol Ther Exp,2007,55(5):329-334.

[5]Hue S,Ajern P,Buonocore S,et al.Interleukin-23 drives innate and T cell-mediated intestinal inflammation [J].J Exp Med,2006,203(11):2473-2483.

[6]Nistala K,Wedderburn LR.Th17 and regulatory T cells:rebalancing pro-and anti-Inflammatory forces in autoimmune arthritis[J].Rheumatology,2009,48(6):602-606.

[7]Kim HR,Cho ML,Kim KW,et al.Up-regulation of IL-23p19 expression in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts by Il-17 through PI3-kinase,NF-κB and p38 MAPK-dependent signaling pathways[J].Rheumatology,2007,46(1):57-64.

[8]Koenders MI,Lubberts E,Oppers-Walgreen B,et al.Blocking of interleukin-17 during reactivation of experimental arthritis prevents joint inflammation and bone erosion by decreasing RANKL and interleukin-1[J].Am J Pathol,2005,167(1):141-149.

[9]Murphy CA,Langirsh CL,Chen Y,et al.Divergent pro-and anti-inflammatory roles for IL-23 and IL-12 in joint autoimmune inflammation[J].J Exp Med,2003,198(12):1951-1957.

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