胰高糖素样多肽作用及其治疗2型糖尿病的研究进展

胰高糖素样多肽作用及其治疗2型糖尿病的研究进展

胰高糖素样多肽(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一种肠道内分泌细胞分泌的激素，其受体广泛分布于多种组织。本文将逐一介绍GLP-1对胰岛细胞、心血管系统、胃肠道消化系统、神经系统的作用及其临床治疗进展，为有效控制餐后血糖，改善2型糖尿病体重，减少心脑血管疾病的发生开辟了新的路径。

胰高糖素样多肽;2型糖尿病;治疗

胰高糖素样多肽(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一种肠道内分泌细胞分泌的激素，也称之为胰高糖素样肽，是一种胰高糖素原基因编码的一种含有30个氨基酸的肽类激素，主要由肠道L细胞所产生。当含有脂肪、蛋白质分解产物和/或葡萄糖食物进入十二指肠后，就可促使其分泌进入血液［1］。GLP-1释放入血后就会被血中的二肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)裂解为无生物学活性的代谢产物，继而从肾脏排出，其半衰期仅2分钟。

GLP-1受体为G蛋白偶联受体，广泛分布于多种组织，包括胰腺管、胰岛、甲状腺C细胞、肾脏、肺、心脏、胃肠道、皮肤、脑垂体以及周围与中枢神经系统的复杂区域，如下丘脑、海马和大脑皮层，由此而决定了GLP-1的作用多效性［2］，当其释放入血后，可以产生各种生理性调节代谢作用。在胃肠道可以影响及抑制胃肠蠕动，抑制胃酸的分泌，还可以抑制α细胞分泌胰高糖素。在中枢神经系统，GLP-1可以引起食欲饱胀感，减少摄食，从而减轻体重。以下就GLP-1研究进展及其在糖尿病(主要是2型糖尿病)临床治疗作用中的前景作一综述。

1 GLP-1的生物学作用

1.1 GLP-1对胰岛细胞的作用GLP-1对于介导胰岛素分泌、胰岛素基因表达以及β-细胞生长和分泌都有促进作用，因而受到医学界的广泛关注并将其作用的特点引入临床。它的作用特点已经证实可以针对2型糖尿病患者的病变进行治疗。

研究发现，GLP-1对于葡萄糖刺激的胰岛素释放有增强的作用，同时GLP-1还可以增加分泌胰岛素的β细胞数量。对于α细胞分泌的胰高糖素则有抑制其分泌的作用［3］。目前研究认为GLP-1刺激胰岛素的释放可以通过几种机制来实现，GLP-1对β细胞上作用的最大特点是增加葡萄糖刺激的胰岛素分泌和血糖依耐的降糖作用，GLP-1作用于GLP-1受体后，激活腺苷酸环化酶并产生环磷酸腺苷(CAMP)，进一步导致CAMP依赖的第二信使路径的激活，例如PKA途径和Epac途径。这些路径激活后可以产生葡萄糖刺激的胰岛素分泌的短期作用，同时如果有持续的GLP-1受体激活会增加胰岛素的进一步合成以及β细胞增生和新生。这些作用在动物实验和人胰岛β细胞体外培养实验上均得到了证实［4］。GLP-1还具有保护β细胞的作用，它可刺激胰岛β细胞的增殖和分化，抑制胰岛β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量和体积［5］。同时GLP-1也可以作用于胰岛α细胞，强烈地抑制胰高血糖素的释放，改善α细胞的功能来调节高血糖。动物模型研究亦显示，GLP-1可通过多种机制改善血糖，促进胰岛β细胞的再生和修复，增加胰岛β细胞数量的作用尤为显著［6］。由于GLP-1具有葡萄糖浓度依赖性降糖作用，即只有在血糖水平升高的情况下才发挥降糖作用，而在血糖水平正常时不会使其进一步降低，因此可以避免发生严重低血糖的危险。近来的研究还发现，GLP-1对β细胞分泌胰岛素作用的机制有通过对离子通道的调节，主要是ATP敏感的K+通道，电压依赖的Ca2+通道，电压依赖的K+通道以及非选择性的离子通道的调节，发挥其生理调节对细胞内能量稳态的应答及胞吐作用。由于该作用的生理性特点使得该作用产生的胰岛素分泌有血糖浓度依赖性的特点，能够避免临床药物降糖带来的低血糖弊端，所以是一个安全、有效的治疗2型糖尿病药物。

1.2 GLP-1对心血管系统的作用GLP-1同时具有许多其他生物学特性及功能，例如，GLP-1可能发挥降脂、降压作用，从而对心血管系统产生保护作用。GLP-1对心脏的保护作用主要与其增加细胞内cAMP含量、促进钙内流、及通过作用丙酮酸脱氢酶作用，减少丙酮酸在心肌的含量，以及活化PKA及下游信号通路抗心肌细胞凋亡有关［7］。已经有证据表明在急性心肌梗死后，GLP-1对局部和全部心肌的再灌注有增强作用［8］。GLP-1可以提高缺血/再灌注后心肌葡萄糖摄取、促进糖酵解、降低非酯化脂肪酸、抑制心肌细胞凋亡。GLP-1能降低再灌注后乳酸盐生成、减少梗死面积、提高室壁运动的恢复，还可促进心肌缺血后左室功能的恢复，进而抑制心肌细胞的凋亡。由此可见，在心血管系统，GLP-1能舒张血管、改善内皮功能、促进心力衰竭患者的左室功能恢复、抗缺血，增加再灌注，并能影响心率、降低血压、血脂、改善总体质量［9］，并使预防心脑血管治疗在临床获益。

1.3 GLP-1对胃肠功能的作用GLP-1也可以通过多种途径降低体重，包括抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空。在对鼠、猪和人的一系列研究中发现，GLP-1可抑制胃肠道蠕动和胃液分泌，延迟胃排空［10］。抑制胃酸分泌的机理可能是由于GLP-1对生长抑素释放刺激作用和对胃泌素释放抑制作用的结果［11］。在2型糖尿病患者中，GLP-1可剂量依赖性地抑制胃排空，在外周血胰岛素水平并未升高的情况下明显降低餐后血糖浓度［12］。

1.4 GLP-1对神经系统的作用GLP-1作用于中枢神经系统(特别是下丘脑)，从而使人体产生饱胀感和食欲下降。研究表明，餐后GLP-1的分泌可以促进饱食感的产生，从而起到摄食终止信号的作用，这种作用与大脑调节摄食中枢的激活有关［13］。此外还有研究表明，GLP-1对于维生素B6缺乏引起的周围感觉神经的损伤能够起到保护作用。GLP-1还可以激活垂体前叶激素分泌。在培养的分泌促甲状腺激素细胞中，GLP-1处理增加腺苷酸环化酶水平并刺激促甲状腺激素释放;在GT1-7神经细胞中，GLP-1促进黄体生成素释放激素分泌;对血浆促肾上腺皮质激素水平和降钙素释放亦有促进作用［14］。

2 GLP-1在临床上的应用前景

1986年，Nauck等即发现2型糖尿病患者的肠促胰素作用减退。正常人在进餐后，肠促胰素开始分泌，进而促进胰岛素分泌，以减少餐后血糖的波动，但对于2型糖尿病患者，由于其“肠促胰素效应”受损，临床会表现出进餐后GLP-1浓度升高幅度较正常人有所减小，但GLP-1促进胰岛素分泌以及降血糖的作用并无明显受损，提示肠促胰素系统的作用能力下降带来的异常可能是2型糖尿病的发病机制之一。由于GLP-1(7-36)多肽在血中会很快被二基肽酶所分解失效，所以根据肠促胰素独特的作用机制，人类已经研制出针对GLP-1的作用恢复或加强的治疗方案来治疗2型糖尿病:一是开发GLP-1类似物，让其既保有GLP-1的功效，又能抵抗体内酶对其的降解，如GLP-1受体激动剂艾塞那肽，利那鲁肽等具有药理性作用的药物，来增强GLP-1的作用特点;二是开发二基肽酶Ⅳ抑制剂(DPP-Ⅳ抑制剂)，以使其体内自身分泌的GLP-1不被降解来提高机体内生理性的GLP-1浓度，以望更好的纠正2型糖尿病患者的糖代谢及体重代谢平衡紊乱。

当前在临床应用的GLP-1受体激动剂，艾塞那肽(Exendin-4百泌达)在临床治疗2型糖尿病患者中的确看到了患者明显的糖耐量的改善，同时可以改善I相胰岛素分泌及平台期胰岛素分泌，从而很好的抑制餐后血糖［15］。目前上市的抑制血浆DPP IV酶的药物有西格列汀、维格列汀、沙格列汀等，由于可以增强内源性GLP-1和GIP的活性，最终增强胰β细胞的胰岛素分泌，进而降低血糖水平、HbA1c、胰高血糖素分泌和肝糖生成，在临床研究中显示了该类药物在IGT和2型糖尿病患者群的治疗有效性，它们既能提高β细胞功能(针对于血糖增高来增加胰岛素释放)，又能调整α细胞功能(减少不适当的胰高血糖素释放)，从而降低餐时血糖波动(与安慰剂比较，降低约30%～40%)。该类药物治疗IGT及2型糖尿病患者均能很好耐受，无低血糖及体重增加，可以改善胰岛β、α细胞的功能，增强患者餐后胰岛素分泌的作用，降低HbA1c、以及空腹及餐后血糖水平，为2型糖尿病患者的治疗提供了新选择，其在阻止和延缓2型糖尿病进展中的作用优势将会给临床医生和患者带来新的治疗希望。

在一些研究中还发现GLP-1受体激动剂和DPP IV酶抑制剂有预防心脑血管疾病的获益，同时临床应用具有很好的安全性，在肝肾功能有轻度损伤的人群和老年人群的有限研究中，均表现了很好的有效性和安全性。可望成为一类可以很好控制餐后血糖，改善2型糖尿病体重、减少心脑血管疾病的发生，安全有效的新型靶点的抗高糖血糖药

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Research progress of the glucagon-like peptide effects on the treatment of type 2 diabetes

任敏1综述，陈树2审校
(1.川北医学院研究生学院2010级，四川南充637000;2.四川省医学科学院·四川省人民医院老年内分泌科，四川成都610072)

REN Min，CHEN Shu

R347.8;R587.1

B

1672-6170(2012)05-0214-03

2012-03-21;

2012-07-19)