特发性肺纤维化西医治疗现状

陈建中

(天津滨海新区塘沽传染病院 300454)

特发性肺纤维化西医治疗现状

陈建中

(天津滨海新区塘沽传染病院 300454)

特发性肺间质纤维化(idiopathicpulmonary fibrosis，IPF)是一种原因不明的、进行性的、局限于肺部的，以纤维化及蜂窝状改变为特征的疾病;主要表现为进行性呼吸困难。IPF目前尚无特异性治疗药物，糖皮质激素和免疫抑制剂治疗效果有限，近年来，随着对肺纤维化发病机制的深入研究，国内外的研究热点集中于寻找新的抗纤维化药物，目前临床或实验证实有效的药物包括秋水仙碱、吡非尼酮、N－乙酰半胱氨酸、血管紧张素转化酶抑制剂、大环内酯类抗生素、细胞因子及中医药等，另外基因治疗、骨髓源干细胞植入及肺移植等方法也在积极临床研究过程中。总之，肺间质纤维化作为一种免疫介导的炎症性疾病，无论如何治疗都必须争取在疾病早期，随着免疫学与分子生物学等相关学科的发展，肺纤维化的治疗也一定会取得突破性的进展。

特发性肺纤维化;治疗;现状

特发性肺间质纤维化(idiopathicpulmonary fibrosis，IPF)是一种原因不明的、进行性的、局限于肺部的，以纤维化及蜂窝状改变为特征的疾病［1］;其病因不明，目前认为它是肺损伤、免疫反应、炎症反应和纤维生成4个要素的综合作用。主要表现为劳力性及进行性呼吸困难，严重影响病人生活质量。IPF目前尚无特异性治疗药物，糖皮质激素和免疫抑制剂治疗效果有限，治疗决策必须权衡多种因素。近年来，随着对肺纤维化发病机制的深入研究，国内外的研究热点集中于寻找新的抗纤维化药物，并尽可能在疾病的早期进行干预治疗。现将特发性肺间质纤维化的治疗现状及进展总结综述如下。

1 药物治疗

1.1 糖皮质激素与免疫抑制剂40多年来，糖皮质激素一直作为传统的治疗肺纤维化的主要药物［1］，但仅有10－30%的患者病情改善或稳定。临床常用泼尼松，通过抑制炎症和免疫反应，以减轻肺泡炎，延缓肺纤维化的进展，但缺少前瞻性随机对照实验证据，亦无肯定或公认的推荐治疗方案。无论何种致病原因，免疫反应均参与了肺间质纤维化的形成，常用的免疫抑制剂有环磷酰胺、硫唑嘌呤、环孢菌素A等;一般认为，环磷酰胺可以用于激素治疗无反应或因不良反应不能接受激素治疗的患者;另外认为硫唑嘌呤疗效可能不及环磷酰胺，但其毒副作用较少，所以有专家推荐低剂量泼尼松联合硫唑嘌呤作为第一线治疗方案。但是无论哪种治疗方案，其疗效都很有限，有的药物因为较大的副作用而限制了使用。

1.2 秋水仙碱 对于应用糖皮质激素禁忌患者，而病情进行性加重者可以试用秋水仙碱。在体外和动物模型研究显示秋水仙碱可以强有力的抑制成纤维细胞增殖，使胶原合成减少，另外还具有抗炎效应，可抑制中性粒细胞代谢、趋化、迁徙，尚可以刺激胶原酶的活性，增强其对胶原物质的降解，但是临床上尚不能肯定它对IPF的治疗价值。

1.3 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素具有抗感染和免疫调节作用，研究发现在用红霉素治疗BLM诱导的肺纤维化动物模型中，红霉素可抑制肺泡巨噬细胞中的NF－κB活性，使 IL－1β和TGF－βmRNA表达水平下降，减轻肺泡炎和纤维化。此外，还有实验［2］认为阿奇霉素可将BLM致大鼠肺纤维化模型中以IL－10升高为主的Th2优势逆转为IFN－γ为主的Th1优势，从而减轻了肺组织炎症损伤和肺纤维化的程度。

1.4 血管紧张素转化酶抑制剂 血管紧张素转化酶抑制剂(angiotensin－converting enzyme inhibitor，ACEI)血管紧张素能刺激成纤维细胞产生基质，而血管紧张素受体拮抗剂则可以减少胶原蛋白的合成。夏蕾等［3］对血管紧张素转化酶(ACE)活性在博莱霉素(BLM)诱导的大鼠肺间质纤维化过程中的动态变化进行了观察，结果表明ACE抑制剂卡托普利(CPT)能显著降低血清中ACE的活性，减少肺内胶原的表达，减轻肺泡炎和肺纤维化的程度。Nadrous HF等［4］发现对特发性肺间质纤维化的患者，其服用ACEI类药物并没有显著的疗效，故ACEI类药物的临床有效性还需进一步研究。

1.5 N－乙酰半胱氨酸N－乙酰半胱氨酸(N－acetylcysteine，NAC)是一种还原剂，是谷胱甘肽的前体，维持着肺上皮内层谷胱甘肽的正常水平［5］，目前在肺纤维化的治疗中对其研究较多，可通过脱乙酰基形成半胱氨酸，刺激GSH的合成。NAC可消除 HO、OH －、HOCL，并且可以抑制 TNF－α、IL－1等细胞因子的产生，因而，对肺泡上皮具有保护作用。Behr等［6］给予 IPF患者大剂量 NAC12周后，发现其肺功能明显改善。目前认为NAC可作为肺纤维化的辅助治疗手段［7］，但还需更多的临床实验予以证实。

1.6 吡非尼酮 吡非尼酮是一种新的抗纤维化药物，研究表明可通过降低肺血管通透性，下调细胞间黏附分子ICAM－1水平，抑制炎症细胞迁移及在转录水平抑制转化生长因子TGF－β及Ⅰ型、Ⅲ型胶原mRNA表达来发挥其作用。动物实验发现口服吡非尼酮可以显著减轻BLM引起的肺功能紊乱，减少肺组织中羟脯氨酸含量。Raghu［8］等在一小规模临床试验中发现吡非尼酮可以稳定患者呼吸道的功能和症状。吡非尼酮对晚期严重的IPF患者具有稳定病情的作用，又因其副作用较小，故有很好的依从性。该药在实验和临床中显示出的较好的抗纤维化效应，但是还需大量临床研究才能进一步肯定其疗效。

1.7 其他维生素E通过提供氢分子与脂类过氧化基结合，阻断氧自由基的连锁反应。Deger等［9］在动物实验中发现维生素E能减轻小鼠肺纤维化程度。松弛肽是由妊娠子宫分泌的一种蛋白质，可抑制TGF－β诱导的人成纤维细胞生成胶原和纤维连接蛋白，增加基质金属蛋白酶的表达，减少金属蛋白酶组织抑制剂的产生，有抗纤维化作用。

2 细胞因子治疗

研究发现许多细胞因子，炎症介质以及多种细胞都与肺纤维化的发生有关，它们相互作用，形成复杂的细胞因子网络，在肺纤维化的发生发展中起着重要的调控作用。针对众多细胞因子中一个或几个关键成分的作用加以干预，为肺纤维化的治疗提供了一些新的思路和方法。

2.1 干扰素－γ(IFN－γ)IFN－γ是一种在体外可调节成纤维细胞的增殖和胶原合成的糖蛋白，可抑制来源于正常人和肺纤维化肺组织中的成纤维细胞DNA合成，并减少胶原蛋白的基因表达及合成。鉴于IFN－γ的抗纤维化特点，并已对部分IPF患者进行了试验，显示延长使用IFN－γ对于IPF可能是有效的。

2.2 转化生长因子－β(TGF－β)TGF－β具有多种生物学活性，可参与细胞生长与分化的调控，可刺激或抑制多种细胞的增殖，促进细胞间质的形成，并对机体免疫系统有着显著影响。实验观察中已证实用TGF－β抗体或抗血清可以明显减轻BLM诱发的肺纤维化在仓鼠气管内应用可溶性TGF－β受体后，可竞争性地与TGF－β结合，从而明显降低羟脯氨酸水平和脯氨酰羟化酶的活性，组织病理检查显示纤维化改变明显减轻［10］。此外，研究证实TGF－β还可以抑制上皮细胞的生长，阻止角化细胞增生，促进血管形成，还可以参与免疫抑制反应。尽管阻断TGF－β的表达对于实验性肺纤维化模型有一定治疗作用，但同时也会阻断TGF－β其它的正常生理功能，因此在针对TGF－β的治疗过程中，尚需衡量利弊得失。Smad蛋白为TGF－β受体的主要信号转导因子，调控Smad蛋白的表达可能为治疗肺纤维化提供一种新的手段。

2.3 肿瘤坏死因子－α(TNF－α)TNF－α是一种细胞毒细胞因子，能促进炎症细胞的聚集和浸润，还可以刺激间充质细胞增生，调节凋亡和肺纤维化时的胶原合成，目前人们已经进行了大量的实验和观察，另外，实验表明抗TNF－α单克隆抗体几乎可以完全阻断肺中羟脯氨酸的增加，同时光镜下亦未见弥漫性肺泡损伤，这种针对某种特定致纤维化因子的单克隆抗体对人体安全可靠，国外TNF－α的单克隆抗体已经上市，并已用于临床试验，是一种很有前途的治疗方法。

2.4 磷脂肌醇3激酶 磷脂肌醇3激酶(PI3K)的γ、d异构体信号通路在炎症性疾病和免疫性疾病的发生中扮演着重要角色，磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路在炎症细胞的活化、趋化、凋亡方面起了重要作用［11］，相关研究正在进行及总结过程中。

2.5 抗血管生成素通过动物实验和对活检肺组织的研究发现，病变程度不同的肺组织血管形态异常和血管分布密度有很大不同。在纤维化部位可检测到大量 VEGF(血管内皮生长因子)和I－8，新生血管有助于纤维的生成和细胞外基质的非正常修复。Imatinib(伊马替尼 ，格列卫 )可抑制Bcr－Abl酪氨酸激酶和 PDGF(血小板原性生长因子)受体发挥抗纤维化作用，目前已完成了动物实验［12］，多中心的临床试验正在进行。

不同的细胞因子之间相互作用，相互协调，构成了复杂而精细的细胞因子网络，并在肺纤维化的发生发展中发挥重要的调控作用。尽管阻断某些细胞因子的生物学活性对于肺纤维化可能有一定的治疗作用，而事实上在肺纤维化的发展过程中往往有许多细胞因子同时发挥作用，因此同时阻断多种细胞因子的活性或阻断这些细胞因子共同的作用途径可能将成为一种更为有效的治疗方法。

3 基因治疗及骨髓干细胞植入

基因治疗是指运用DNA重组技术设法修复或调节细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能，以达到治疗疾病的目的。目前，利用反义核苷酸进行基因封闭已试用于肺纤维化治疗。但是因为肺纤维化病因比较复杂，涉及基因易感性、环境因素、年龄等，所以体细胞基因治疗既是很大的机遇，同时也是很大的挑战。骨髓源干细胞的应用研究有助于对肺纤维化的探究，肺本身的干细胞包括Ⅰ、Ⅱ型肺泡上皮细胞和 Clara细胞，Broker等［13］报道了循环细胞形成支气管上皮细胞的证据。

4 肺移植

肺移植是［14］IPF终末期治疗手段之一，它对于患者的预后，尤其是间质性肺疾病有一定的改善。美国两大医学研究中心以Schachnad等［15］为代表的研究人员在对特发性肺纤维化移植患者预后情况的调查中宣称:对70位特发性肺间质纤维化患者肺移植后2年的观察中只有23人死亡(33%)，故认为肺移植可以作为肺部疾病终末期的治疗。肺移植的确切指征尚无肯定，一般认为预计寿命不超过1年或肺功能损害快速进展者优先考虑。。

总之，特发性肺间质纤维化作为一种发病机制不完全清楚的呼吸系统常见疾病，治疗都必须争取在疾病早期进行，随着免疫学与分子生物学等相关学科的快速发展，新的抗纤维化药物疗效将不断得到证实，肺纤维化的治疗一定会取得突破性的进展。

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R473.56

B ［学科分类代码］320.2410

2012－04－11

1001—814X(2012)04—0038—03