儿童巨噬细胞活化综合征23例临床分析

马慧慧，钱小青，俞海国，张雅媛，李娟，郭翼红，樊志丹

(南京医科大学附属南京儿童医院风湿免疫科，江苏南京 210008)

巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome，MAS)是风湿性疾病的严重而致命的并发症，是一型继发性噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome，HPS)，尤其多见于幼年特发性关节炎全身型(systemic-onset juvenile idiopathic arthritis，SoJIA)［1-2］。临床表现为发热，肝、脾、淋巴结大，全血细胞急剧减少，凝血障碍，严重肝功能损害及神经系统受累等多脏器病变，死亡率高。为提高对该病的认识，作者对收治的23例MAS患儿的临床资料进行回顾性分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象

研究对象为2006年10月至2012年3月我院收治的23例MAS的患儿，男11例，女12例，年龄1.5～14岁，平均7.1岁。23例患儿中基础疾病1例为川崎病，2例为系统性红斑狼疮，余20例均为幼年特发性关节炎全身型。

1.2 诊断标准

目前尚无统一的MAS诊断标准。参考新近Ravelli等［3］根据流行病研究资料而提出SoJIA合并MAS的初步诊断指南:(1)临床指标有中枢神经系统功能紊乱(包括激惹、定向障碍、乏力、头痛、惊厥及昏迷)、出血(包括紫癜、皮下出血和黏膜出血)和肝脏肿大(肋下≥3 cm);(2)实验室指标有血小板≤262×109L－1，门冬氨酸氨基转移酶(AST)＞59 U ·L－1，白细胞≤4 ×109L－1，纤维蛋白原≤2.5 g·L－1;(3)组织学指标有骨髓细胞学检查发现具有噬血活性的巨噬细胞或组织细胞;(4)参考指标有临床表现包括发热持续不退、脾脏显著大、全身淋巴结大及不相称的关节炎改善表现;实验室指标包括贫血、血沉下降、谷氨酸氨基转移酶(GPT)和乳酸脱氢酶增高、黄疸、纤维蛋白原阳性、高三酰甘油血症、血钠降低、血清蛋白降低及高铁蛋白血症。如果患儿具备2项或以上实验室指标或者具备2项或多项临床和(或)实验室指标即可诊断为MAS。骨髓穿刺组织学病理检查仅对可疑病例进行。继发于川崎病及系统性红斑狼疮的患儿按照国际组织细胞学会2004年关于噬血细胞综合征的修订标准［4］。

1.3 临床表现

23例患儿中15例以高热不退，7例以黄疸、重症肝炎，1例以溶血性贫血为首发表现。所有患儿均有肝脾或(和)淋巴结进行性增大、血液系统受累。4例有中枢神经系统表现，5例有易出血现象，4例有呼吸系统受累(支气管肺炎、呼吸衰竭)，8例有消化系统表现，1例心脏受累，1例肾脏受累，1例合并腮腺炎。

1.4 实验室检查

23例患儿实验室检查外周血象均有至少一系降低，血清转氨酶增高、乳酸脱氢酶增高、红细胞沉降率降低、血清铁蛋白增高、凝血常规异常、甘油三酯升高。血细胞降低，以末梢血白细胞降低及血小板降低更为常见，白细胞总数最低为1.33×109L－1，血小板计数最低为22×109L－1，其中1例以血红蛋白下降明显，血红蛋白浓度低至34 g·L－1，表现为溶血性贫血。血清转氨酶升高亦是常见的表现，GPT最高达5 520 U·L－1，AST最高达3 110 U·L－1，其中有7例以重症肝炎为首发表现。纤维蛋白原普遍降低，最低者为0.36 g·L－1。血沉下降，最低者为2 mm·(1 h)－1。血清铁蛋白均有不同程度的升高，最高为19 274 ng·ml－1。23例患儿行骨髓细胞形态学检查均可见吞噬血细胞。

1.5 影像学检查

本组23例患儿中4例呼吸系统受累，胸片均显示有实质渗出性改变，轻者表现为纹理增多，小斑片样渗出，重者有胸腔大量积液伴有肺不张。4例中枢神经系统受累者头颅CT或MRI检查显示有不同程度脑沟回加深。1例心脏受累者心脏B超提示有心脏轻度扩大及少量心包积液。

1.6 治疗及转归

23例患儿采取个体化治疗，除了1例川崎病合并MAS患儿外，余22例患儿均应用糖皮质激素，其中11例予甲基强的松龙冲击治疗。11例患儿加用免疫抑制剂环孢霉素A治疗，13例予丙种球蛋白冲击治疗，2例系统性红斑狼疮合并MAS患儿同时口服羟氯喹治疗，狼疮性肾炎患儿予环磷酰胺冲击治疗。经过治疗后，23例患儿中21例好转，2例死亡，死于肺出血、多脏器功能衰竭。

2 讨 论

HPS分为原发性和继发性两种，MAS属于风湿免疫相关的HPS。血清铁蛋白异常增高、血小板减少、血纤维蛋白原减少和肝功能异常是SoJIA合并MAS时敏感性和特异性综合指数最高的实验室指标。骨髓和其他器官组织学检查发现噬血活性的非肿瘤性组织细胞增生则有助于诊断［5］。

目前认为，MAS的发病机制可能与穿孔素基因异常表达和自然杀伤细胞(NK细胞)功能紊乱导致机体内细胞因子瀑布反应有关。NK细胞在感染早期具有清除感染原(抗原)，去除引起抗原产生的刺激源的作用。当NK细胞功能紊乱时，这种清除能力降低，进而导致抗原驱动T细胞持久激活和巨噬细胞活化因子大量产生，而致巨噬细胞过渡活化引起自身损伤［6］。

儿童MAS可继发于多种风湿免疫性疾病。本组中继发于幼年特发性关节炎全身型最多见，其次为系统性红斑狼疮和川崎病。文献报道，风湿病合并MAS的死亡率为8%～22%，本组病例死亡率为9%。MAS目前国际上没有统一的诊断标准，而且MAS缺乏特异性症状。既往报告MAS患者均有发热，施虹等［7］报道的13例SoJIA并发MAS患者中持续发热占100%，熊小燕等［8］报道的9例MAS患者中均以发热起病，而本组23例患者中有7例无发热，以重症肝炎为首发表现，且相对于HPS患者早期三系下降不明显，表现为黄疸、转氨酶明显升高，极易误诊为重症肝炎。

MAS是儿童风湿性疾病罕见的、通常是暴发性致死性并发症，可以发生在疾病的任何阶段。当发生在原发疾病的初始阶段或活动状态时常导致认识和处理上的延迟。因此，当出现肝功能损害、发热不退、多系统损害及实验室检查提示血沉下降、铁蛋白升高时要考虑MAS的可能。MAS患儿出现多系统受累时常提示预后不佳。大剂量糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白联合环孢霉素A治疗可以提高MAS的生存率。因为该病起病急，进展快，影响全身多个器官系统，如未及时诊断及积极治疗，往往预后较差，所以提高对该病的认识非常重要。

［1］RAMANAN AV，SCHNEIDER R.Macrophage activation syndrom—What's in a name［J］.J Rheumatol，2003，30(12):2513-2516.

［2］SAWHNEY S，WOO P，MURRAY K J.Macrophage activation syndrome:a potentially fatal complication of rheumatic disorders［J］.Arch Dis Child，2001，85(5):421-426.

［3］RAVELLI A，MAGNI-MANZONI S，PISTORIO A，et al.Preliminary diagnostic guidelines for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis［J］.J Pediatr，2005，146(5):589-604.

［4］胡群，张小玲.噬血细胞综合征诊断指南(2004)［J］.实用儿科临床杂志，2008，23(3):235-236.

［5］王宏伟，施虹.巨噬细胞活化综合征［J］.实用儿科临床杂志，2006，21(9):519-521.

［6］GROM A A.Pathogenic mechanism in macrophage activation syndrome［J］.Pediatr Rheumatol Online J，2005，3(3):184-194.

［7］施虹，王宏伟，程佩萱，等.幼年特发性关节炎全身型并发巨噬细胞活化综合征13例临床分析［J］.中华儿科杂志，2006，11:812-817.

［8］熊小燕，曾华松，王宏伟，等.巨噬细胞活化综合征9例分析［J］.中华风湿病学杂志，2007，6:359-361.