难治性高血压的临床诊疗探讨

黄小红

1 难治性高血压的定义

难治性高血压(refractory hypertension，RH)，又称抵抗性高血压(resistant hypertension)或抗高血压治疗抵抗(resistant to antihyper tensive therapy)，是摆在所有临床医生面前的常见疾病，也是心血管医生面临的棘手问题之一。随着人口老龄化和人群肥胖发生率的增加，难治性高血压有逐渐升高趋势。合理、全量(或足量)联合≥3种降压药(最好包括一种利尿剂)的治疗后，仍然难以达到目标血压水平或者至少需要4种药物才能使血压达标。2005年版中国高血压防治指南的定义是[1]:在应用改善生活方式和至少3种抗高血压药物治疗措施持续3个月以上，仍不能将收缩压和舒张压血压控制在目标水平。目标血压:以诊室血压为准普通人群＜140/90 mm Hg，糖尿病或慢性肾脏疾病(血肌酐＞133umol/L或尿蛋白＞300 mg/24 h)＜130/80 mm Hg，老年单纯性收缩期高血压＜160 mm Hg。血压达标是心血管病防治基础有效控制血压可使脑卒中发生率降低35% ～40%，冠心病发生率降低20%～25%，心力衰竭发生率降低50%。血压控制不良则成为重大公共卫生问题。

2 难治性高血压的原因

2.1 首先排除非疾病本身的原因(即假性难治性高血压)血压测量方法不准确、测量前未让患者静坐、血压计袖带过小、降压药治疗依从性差、患者未依从治疗方案用药。白大衣高血压在顽固性高血压中约占20% ～30%，诊室血压高而家中、工作时或动态血压监测正常。改善生活方式失败、体重增加或肥胖、摄盐过多、过量饮酒、服用可干扰降压的药物。阻碍血压控制的药物有:非类固醇类抗炎药(NSAID)，包括阿司匹林、选择性环氧合物2抑制剂等非麻醉性镇痛剂可能是最为常见的妨碍血压控制的药物。NSAID可使平均动脉增高约5 mm Hg，可阻碍利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)血管紧张素受体拮抗剂(ARB)以及β受体阻断剂等数种药物的降压作用。拟交感神经药物(节食丸、可卡因)、中枢神经兴奋药(呱甲酯、苯丙胺、去氧麻黄碱、莫达非尼)，还有口服避孕药、环孢素A、促红细胞生成素、糖皮质激素、甘草、麻黄等均可影响降压药物的作用。

2.2 筛查继发性高血压原因

2.2.1 阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA) 男性患者中多见，主要表现为打鼾、观察到睡眠中呼吸暂停、白天睡眠过多。有报告:顽固性高血压患者中OSA的诊断率高达83%，因此对打鼾的肥胖患者应进行睡眠监测排除OSA。OSA影响血压的机制不明，可能与间断的低氧血症及上气道阻力增加导致交感神经系统兴奋性增强有关。

2.2.2 内分泌性高血压 以盐皮质激素异常-原发性醛固酮增多症(PA)最为重要。该综合征主要表现为高血压伴严重低钾血症、高钠血症及碱中毒，尿中含有潴钠作用的激素。PA患者存在高血压抵抗现象，其左心室肥厚、心力衰竭和心肌梗死发生率明显高于一般高血压患者。PA病理上有两型:生成醛固酮腺瘤(APA)，双侧肾上腺增生(BAH)。PA是高血压常见的病因，在普通高血压人群中筛出率已从原来的5%提升至10%，而在顽固性高血压患者中约占20%左右。具有下列之一的患者需要筛查:①中重度高血压患者。②顽固性高血压。③小剂量利尿剂诱发低钾血症的高血压患者。④伴有低钾血症的高血压患者(但需注意许多PA患者并不合并低钾血症)。⑤有PA家族史的年轻高血压患者。⑥有肾上腺占位病变的高血压患者。最近持质疑观点认为PA在高血压中有如此高的患病率可能是对患者的“选择性”影响筛查结果，而PA筛查的主要指标是血浆醛固酮/肾素活性比值(ARR)升高或血浆醛固酮＞15ng/dl，ARR＞20:1可能是PA，ARR＞50∶1初步诊断为PA。高ARR发生率最可能的原因是筛查者对患者存在“选择性”，因此不能完全代表普通高血压人群的患病率。在所谓“非选择”高血压患者中进行的两项研究显示ARR升高患者虽然占10～20%，但ARR筛查结果一半为假阳性。由于PA的诊断性检查费用昂贵，因此对PA作为高血压的病因既不能低估，但亦不能高估，加之高ARR患者螺内酯药物降压作用并不能优于其他类降压药，而ARR不能准确预测疗效，所以对于正常血钾性高血压患者，只要血压能够得到很好的控制，确诊PA与否对于患者来讲并没有任何影响。

2.2.3 甲状腺功能减低性高血压 甲减性高血压的特点:①平均TSH＞25 mU/ml。②超重或肥胖。③血压状态的分布，以24 h动态血压监测平均血压＞130/85 mm Hg或诊室血压＞140/90 mm Hg为标准，确诊高血压的患者占20.2%，白大衣高血压和隐性高血压患者分别占23.2%和8.1%，血压正常者占，48.5%。④血压升高的特点更多的以收缩压升高为主，仅40%以舒张压增高为主，收缩压升高幅度大于舒张压升高;动态血压显示收缩压明显增高，呈高波动性，脉压增大，夜间与白昼的收缩压差减少，提示夜间患者有较高的收缩压负荷，舒张压与正常组相比没有差异。⑤心率下降但下降幅度不大。⑥疾病程度对血压的影响，轻-中度甲减患者以收缩压增高为主，重度甲减的患者以混合型高血压(收缩压和舒张压)均增高为主。

2.2.4 肾动脉狭窄 病因为动脉粥样硬化性肾血管病(ARVD)、纤维肌性结构不良、大动脉炎(见于青年女性)等，其他病因为动脉瘤、肾动脉栓塞、动静脉瘘、肾动脉或主动脉夹层、神经纤维瘤、肾动脉外伤、外源性压迫等。ARVD是系统性动脉粥样硬化的局部表现，是老年患者最常见的继发性高血压病因，90%的肾动脉狭窄均由动脉粥样硬化造成。ARVD在普通人群中的发病率为6%，冠脉造影的患者中ARVD检出率为28%、外周动脉病中ARVD的检出率为22%～59%。肾动脉狭窄致高血压的特点:①发生于30岁前或50岁以后。②表现为难治性高血压。③超声检查、螺旋CT或磁共振血管造影和肾动脉造影可获肾动脉狭窄的证据，尤其后者是诊断的“金标准”。④狭窄程度、腹部杂音强度与血压升高水平不一定呈平行关系，肾动脉狭窄甚至不一定引起高血压。⑤肾动脉狭窄＞50%才有血流动力学意义，≥70%才会导致肾血管性高血压。

CKD是难治性高血压的重要原因之一，随着肾功能的减退，血压控制也更加困难。CKD既是高血压控制不佳的常见原因，也是其常见并发症。尽管应用平均3种不同的降压药物，仅不足15%的患者血压控制在130/80 mm Hg以下的水平。Scr水平是作为肾功能的主要指标之一，传统认为Scr＜133 μmol/L(1.5 mg/dl)为肾功能正常，但仅此指标不能正确反映肾功能，肌酐清除率＜30 ml/min亦是CKD的指标。

其他继发性高血压的原因如红细胞增多症、皮质醇增多症、嗜铬细胞瘤、主动脉缩窄等。

3 难治性高血压的治疗

3.1 生活方式干预 既可降低血压，又可增强药物降压效果。限盐(＜5 g/d)降2～8 mm Hg，戒烟及限酒降2～4 mm Hg，有氧运动降4 ～9 mm Hg。

3.2 病因治疗 对继发性高血压，治疗的基础是解除病因，在病因解除后许多患者血压可以保持正常，达到治愈目的。肾脏或肾血管疾病，可以依据病情选择动脉成形术，手术血运重建，肾移植，肾切除和药物治疗。醛固酮增多症可以行手术治疗或是选择醛固酮拮抗剂和长效钙离子拮抗剂。嗜铬细胞瘤可以手术治疗或是选择α受体阻滞剂降压治疗。皮质醇增多症可以行手术、放射和药物根治病变。主动脉缩窄患者采用血管手术方法。OSA患者可以行手术治疗或是持续气道正压通气治疗。

3.3 降压治疗 制定合理降压方案，首选降压药应具备的条件:①作为单一降压治疗药物有效率高。②长效，每日服用一次，调整剂量次数少。③副作用小，特别当小剂量服用时。④对血糖血脂和肾功能影响小。⑤长期服用能够降低血管风险。⑥效价比较高等。联合降压的原则为:①尽可能使用最低剂量，特别当利尿剂是其中一个组成时。②选用能增大降压效应的药物。③选用能相互减少副作用的降压药联合。④选择能够联合起协同作用的降压药。联合用药首先要考虑药物的作用机理、副作用和患者血压情况和其他伴随疾病。现在，市场上也有一些固定配方的复方制剂，服用方便，有利于提高患者依从性。

难治性高血压较好的联合是在利尿剂基础上，加用转换酶抑制剂或β受体阻滞剂及钙离子拮抗剂。对于难治性高血压患者究竟采用什么治疗方案最佳，尚没有大规模的临床随机对照研究。目前推荐以利尿剂治疗为主的方案主要是依据病理生理基础和临床经验，因为大约有60%的难治性高血压患者有容量负荷过重[2]。因此，在肾功能正常的患者使用双氢克尿塞有较好效果。肾功能异常[血肌酐＞133 μmol/L(1.5 mg/dl)或尿蛋白＞300 mg/24 h]时，可选择襻利尿剂。

总之，难治性高血压是临床上常见的问题，应该指出的是，基层单位医生在处理高血压患者时，如果血压控制不良，应把患者转至高血压专科进行病因诊断和治疗。在所有努力失败后，在进行严密观察下停用现有降压药，重新开始应用一种新的简单的治疗方案可能有助于打破这种恶性循环。

[1]中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南(2005年修订版).高血压杂志，2005，134(增刊):2-41.

[2]Moser M，SetaroJF.Resistant of difficult-control hypertension.N Engl J Med，2006，355:385-392.