心肌重构药物治疗研究进展

张丹 苏玉琴 杨伟燕

1.大连市儿童医院，辽宁大连 116012；2.胶州市妇幼保健院，山东胶州 266300

心肌重构药物治疗研究进展

张丹1苏玉琴2杨伟燕2

1.大连市儿童医院，辽宁大连 116012；2.胶州市妇幼保健院，山东胶州 266300

心肌重构是心肌对心功能不全的适应性改变而引发的一种病理变化，也是心血管疾病独立危险因素。本文对目前应用于心肌重构治疗的药物做一综述，并对其治疗前景进行展望。

心肌重构；药物治疗；研究进展

心肌重构（Cardiac remodeling）主要是指心肌由于机械负荷增高，神经体液因素介导调节及细胞因子触发所引起的一种病理变化。以心肌细胞凋亡、肥大、细胞间质数量增加、组份变化为特征[1]，心肌重构是心肌对心功能不全的适应性改变，初期代偿具有有益作用，后期进入失代偿产生不利影响，最终导致充血性心力衰竭和猝死。研究发现心肌重构也是诱发心血管疾病的独立危险因素[2]，是心力衰竭的重要先兆。通过预防与治疗心肌重构可以缓解甚至逆转心肌生物学功能降低，遏制心衰发生和发展，提高患者生存率和生活质量。本文拟就心肌重构治疗用药的研究与进展综述如下。

1 血管紧张素转化酶抑制剂 （angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEIs ）

在肾素-血管紧张素系统中，血管紧张素原在肾素作用下转换成血管紧张素Ⅰ（AngⅠ），AngⅠ在血管紧张素转化酶（ACE）作用下生成AngⅡ，后者可引起氧化应激，促进血管平滑肌和心肌细胞增殖，增加醛固酮分泌等，导致血压升高，心血管重构等病理改变。同时ACE还能促进缓激肽分解为无活性肽，抑制缓激肽抗增殖，抗氧化等作用。

ACEIs可通过调控AngⅡ生成、保存缓激肽活性等发挥抗心肌肥大作用，离体细胞实验证明卡托普利可直接影响心肌肥大[3]。ACEIs对心肌肥大引起的心肌重构具有治疗作用，不仅可以预防且可逆转实验动物的心肌肥大。临床研究表明，ACEI应用于临床以来 ，除了用于治疗高血压和心功能不全外，还能降低心梗患者的病死率及梗死后心力衰竭和心肌重构的发 生率。2009年美国心脏病协会/美国心脏协会(ACC/AHA)心衰诊疗指南更新推荐其为治疗收缩期心衰的首选药物。在各种抗高血压药物中，ACEIs防治左室重构效果最好[4]，在降压同时逆转心肌肥大的作用也最突出。目前使用较多的ACEIs有卡托普利、依那普利、贝那普利、雷米普利、喹那普利等。

2 血管紧张素Ⅱ1型受体阻断剂 (AngiotensinⅡtype 1 receptor blockers，ARBs)

人类AngⅡ受体主要以AT1和AT2为主，AT1受体激活对心肌呈正性肌力作用，可引起血管收缩、组织增生、凋亡、醛固酮分泌等。AT2受体所介导的生理作用尚未完全阐明。现已发现，敲除AT2受体的小鼠血压会升高，故认为AT2受体能避免血压过高。缓激肽B2受体抑制剂与NOS拮抗剂均能阻滞AT2受体介导的降压作用。故推论AT2受体也可通过缓激肽-NO途径产生舒张血管、降压作用，从而发挥心血管保护作用[5]。

常见的ARBs主要有氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等。此类药物能特异性与AT1受体结合发挥抑制作用。与ACEI相比具有作用专一的特点，而对AT2受体和ACE几无作用，且可以间接增加AT2受体活性，使AT2发挥舒张血管、抗增殖、凋亡及改善左室重构的作用[6]。ARBs有与ACEI相似的抗高血压作用，能对抗AngⅡ引起的心血管细胞增殖和肥大，阻止心血管的重构。

3 钙通道阻滞剂（calcium channel blockers,CCBs）

CCBs能选择性阻滞Ca2+通过细胞膜上Ca2+通道进入细胞内，降低细胞内Ca2+浓度。对于逆转心肌重构，改变左室肥厚的程度来说，CCBs是最好的[7]。常用的CCBs有硝苯地平、非洛地平、维拉帕米、氨氯地平等。大多数CCBs可明显逆转左室肥厚，不仅通过舒张动脉降低后负荷，而且还能减少某些重要的内源性生长因子（如AngⅡ、ET-1及儿茶酚胺等）。

4 利尿剂（Diuretics）

利尿药作用于肾脏，促进体内Na+、Cl-等电解质和水的排泄，增加尿量，是治疗高血压的重要药物之一。一般不单独用于治疗心肌肥厚，常与其他药物合并使用，增加疗效。螺内酯服用25mg/d与依那普利合用对中度或重度高血压患者心肌肥厚的消退比单用 ACEI更有效[8]。

5 中草药

随着对中草药及其有效成分研究的进展，业已证明粉防己碱、蝙蝠葛碱、莲心碱、甲基莲心碱、三七皂苷等都具有不同程度的钙通道阻滞作用和特点，因此可以不同程度的抑制心肌重构的发生和发展。

丹参酮ⅡA(tanshinoneⅡA，TSN)是丹参重要的脂溶活性成分之一。研究表明[9]，丹参酮ⅡA能抑制肥厚心肌ATl受体基因表达，降低细胞内游离Ca2+浓度显著逆转心肌肥厚，且其对左心室肥厚的逆转作用不依赖于血压的下降。此外小檗碱[10]也能降低肥厚心肌组织中AngⅡ含量，增加NO含量起到抗心肌肥厚作用。银杏叶提取物及其单体槲皮素对AngⅡ诱导的心肌细胞肥大也具有防治作用[11]。除单味中药和单体提取物外，像一些中药复方如复方丹参滴丸、鹿角方、益气活血复方等也有防治心肌肥厚的作用。

6 其他

他汀类药物是目前临床应用广泛、有效的降脂药。近年研究中发现其有非降脂依赖性抗心肌肥厚作用[12]。他汀对心肌肥厚的多个信号传导环节都有调控作用，如影响丝裂素活化蛋白激酶、使AT1受体下调等，从而阻止心肌肥厚的发生、发展。有报道[13]，辛伐他汀能抑制心肌细胞Rho A、RhogTPase表达，减少心房成纤维细胞增殖，阻止心肌肥厚发生。提示他汀类可能具有抑制多种原因引起的心肌肥厚作用。

7 展望

心肌重构不仅是多种心血管疾病的并发症，也是导致心力衰竭和猝死的独立因素。因此积极寻求预防和治疗心肌重构的药物具有十分重要的意义。天然药物在心血管疾病中的治疗作用在国内外受到了越来越广泛的重视与应用，积极寻求安全有效的天然药物及其有效成分提取物用以预防和治疗心肌重构，不仅为降低心血管疾病的发生率与猝死率提供了可能，而且为祖国中草药宝库的开发提供了更广阔的发展空间。随着心肌重构病理生理过程研究的不断深入及基因工程的不断发展，一些新的、潜在的药物干预靶点的发现也越来越多成为治疗的新希望，同时越来越多的基因治疗方法受到青睐：如针对牵拉激活的离子通道进行干预、抑制原癌基因表达等治疗方法的开发都将成为心肌重构治疗的新途径。此外，联用应用两种或两种以上药物以增加疗效并减少不良反应和脑血管意外的发生也将越来越受到关注。

[1]Colucci WS.Molecular and cellar mechanisms of myocardial failure[J].Am J Cardiol，1997,80(11A):15～25.

[2]Gaasch wH，Delorey DE，Sutton MG，et al.Patterns ofstructural and functional remodeling of the left ventricle in chronic heart failure[J].Am J Cardiol，2008,102(4)：459～462.

[3]WangHong-Xin,TaoLiang,RaoMan-Ren.Inhibitory effects of captopril on protein synthesis of cultured neonatal rat heart cells[J]s.Chinese Journal Of Phamacology and Toxicology,Feb 1995,9(1):8～11.

[4]Andren B,Lind L,Lithell H,et al.The influence of different antihypertensive drugs on left ventricular hypertrophy in a population sample of elderly men[J].J Hum Hypertens,1999,13(8):499～504.

[5]Sosa-Canache B.Role of bradykinins and nitric oxide in the AT2 receptor-mediated hypotension[J].Human Hypertens，2000，14(Suppl 1):40～46.

[6]Siragy HM.The potential role of the angiotensin subtype 2 receptor in cardiovascular protection[J].Curr Hypertens Rep,2009,11(4):260～262.

[7]Jenningsg,Wong J.Regression of left ventricular hypertrophy in hypertension:changing patterns with successive meta-analyses[J].J Hypertens,1998,16(Suppl 6)∶29～34.

[8]Sato A,Suzuki Y,Saruta T.Effects of spironolactone and angiotensinconvert-ing enzyme inhibitor on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension[J].Hypertens Res,1999,22(1):17～22.

[9]李永胜，王照华，王进，等.丹参酮ⅡA对腹主动脉缩窄大鼠肥厚心肌血管紧张肽受体及细胞内游离钙离子浓度的影响[J].中国急救医学，2008，28(6)：515～518.

[10]赵海苹，洪缨，谢俊大，等.小檗碱对肾性高血压心肌肥厚模型大鼠左心室重塑的影响[J].药学学报，2007,42(3)：336～341.

[11]顾玉梅，吴扬.银杏叶提取物对心肌细胞肥大的防治作用及其量效关系的研究[J].南通大学学报(医学版)，2005，25(2)：79～81.

[12]LIU J，SHEN Q，WU Y.Simvatatin prevents cardiac hypertrophy in vitro and in vivo via JAK/STAT pathway[J].Life Sci，2008，82(19-20):991～996.

[13]齐洪涛，刘志华，蒋彬，等.辛伐他汀抑制心肌细胞Rho A、RhogTPase 表达对心室肥厚的影响［J］.江苏医药，2010，36(4):433～436.

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