溃疡性结肠炎的发病机制和治疗进展

樊慧丽，陈玉梅

溃疡性结肠炎的发病机制和治疗进展

樊慧丽，陈玉梅

结肠炎，溃疡性;发病机制;治疗;进展

溃疡性结肠炎 (UC)，又称慢性非特异性溃疡性结肠炎，是一种多因素、多层次且病因未明的慢性非特异性肠道炎症。临床主要表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便、里急后重等，部分患者有肠外表现，如口腔溃疡、关节炎、脊柱炎、肝胆管炎、眼葡萄膜炎及皮炎等;病程迁延不愈，轻重不等;发病年龄多在20～50岁。其病因和发病机制一直是学者们的研究热点，掌握该病的治疗原则和方法，早期控制发作、维持缓解很重要。现就UC的发病机制及治疗进展做一综述。

1 UC的发病机制

1.1 遗传因素 通过对双生子UC发病的研究，发现同卵双生子的患病率明显高于异卵双生子，证实UC具有遗传倾向;且UC具有复杂的遗传基础，存在多重的联合基因和不纯一性。流行病学调查显示，UC发病率以欧美国家为最高［1］，亚非国家相对较低，存在地区差异。种族发病率研究显示，UC发病率存在明显的种族差异，白种人发病率高，黄种和黑种人相对较低。遗传因素在UC发病中发挥着重要作用［2］。

1.2 感染因素 目前尚未分离出一种与UC发病密切相关的感染因子，但多数学者认为感染在UC的发病机制中起到一定作用，有研究报道UC患者可产生大量抗肠道细菌抗体［3］。UC与病毒感染也有一定关联性［4－5］，但其引发机制仍未完全清楚。近期国内研究表明，与健康人比较，UC患者结肠样本的黏液存在严重细菌感染，益生菌明显减少，但不能完全确定这种细菌感染是UC发病的原因还是结果［6］。

1.3 环境因素 研究表明，消除环境中特殊的致病因子、预防环境污染的发生及改变生活方式等，对预防UC发生和改变其临床进程有一定的作用［7］。吸烟、阑尾切除、肠道感染者易发生UC;饮茶、母乳喂养为UC的保护因素;高学历与城市人群中UC患者较多。

1.4 饮食因素 流行病学调查显示，饮食因素为UC发病的危险因素之一。随着我国居民生活水平的提高、饮食结构的改变，尤其是肉类食品、蛋奶制品的摄入量增加，而膳食纤维类食物摄入量减少，UC患病率日益增高。此外，饮食中硫及硫酸盐、动物脂肪、胆固醇、糖分等均与UC的发生存在相关性。

1.5 免疫因素 目前已明确UC为自身免疫性疾病，免疫调节异常在UC发病中的作用被广泛接受。其中最主要的是Th1/Th2失衡学说，T淋巴细胞中Th1/Th2亚群及其分泌的细胞因子失衡是导致UC肠黏膜损伤的重要因素［8］。UC患者的免疫淋巴细胞和巨噬细胞被激活后，可释放出多种细胞因子和血管活性物质，促进并加重组织的炎症反应。根据细胞因子在炎症反应中所起的作用，将其分为两类，即促炎性细胞因子 (IL－1、IL－6、IL－8、TNF－α和IFN－γ)和抗炎性细胞因子 (IL－4、IL－10和TGF－β)。研究发现，抗炎因子TGF－β是一种多功能的细胞因子，能够调节多种免疫与非免疫细胞的生长、分化功能。体内外研究显示，TGF－β对黏膜炎症有明显的负性作用，是UC组织中主要的抗炎因子［9］，IL－10和TGF－β的基因敲除，可导致慢性肠道炎症的发生发展［10－11］。研究表明，在UC患者病变和未病变结肠组织中TNF－α、IL－6水平明显增高［12］。

UC的发病机制较复杂，与多环节、多因素的综合作用有关。加强对UC发病机制的研究，有助于揭示各种因素间相互作用，明确引发UC的真正原因，有利于UC的临床诊断和治疗。

2 UC的治疗

2.1 治疗原则 2007年我国炎症性肠病(IBD)诊治规范提出UC治疗原则，具体如下:(1)治疗前核实UC的诊断，排除有因可查的结肠炎，疑似患者应密切随访，不随便使用糖皮质激素。(2)分级、分期、分段治疗，分级指按疾病的严重程度分为轻、中、重度;分期指疾病的活动期和缓解期;分段指确定病变范围以便选择不同的方案、药物和给药途径。 (3)参考病程和过去治疗情况选择治疗药物、方案和疗程，尽早控制发作、长期维持缓解，防止复发和并发症，注意药物的不良反应。(4)注意全身情况，不断评估病情和预后、确定治疗终点和选择内、外科治疗方法。(5)综合性、个体化处理原则，即营养支持、心理治疗和对症处理。

2.2 药物治疗

2.2.1 传统治疗药物

2.2.1.1 氨基水杨酸类药物 (5－ASA)5－ASA主要通过干扰花生四烯酸代谢、抑制白三烯与前列腺素合成发挥抗炎作用，为治疗轻、中度UC的主要药物，也是维持缓解最有效的药物［13］。自20世纪30年代应用柳氮磺胺吡啶以来，发现直接口服5－ASA，由于其在小肠近段大部分被吸收，结肠浓度低，常达不到治疗目的。新型制剂的研究力图控制5－ASA不在小肠被吸收和代谢，提高其在结肠的浓度，从而发挥最大效益，并降低药物的毒副作用，主要包括:(1)缓释或控释剂型，其外裹pH依赖的丙烯酸类树脂包衣，如亚萨科、莎尔福，口服后在一定pH条件下释出5－ASA，保证其延缓至回肠以远释放进而发挥作用;或以乙酰纤维素半透膜包裹，如彼得斯安，在肠道缓慢分解、控制释放，药物成分的75%进入结肠。(2)双分子5－ASA化合物 (olsalazine)，可在结肠释放两个分子的5－ASA，作用增强而副作用减少。(3)采用亲水与亲脂性基质制成微粒型、高浓度美沙拉嗪多基质系统 (MMX)片剂，1.2 g/片，2次/d，减少了服用次数，提高了患者依从性，多中心试验证实该品与常规美沙拉嗪疗效相当，已在美国上市。(4)各种局部治疗剂，灌肠剂、泡沫剂、凝胶剂和栓剂，可分别作用于左半结肠、乙状结肠和直肠，发挥局部抗炎作用而极少全身不良反应，给患者提供更多的选择［14］。

2.2.1.2 肾上腺皮糖质激素 (GCS)是单一最为有效的抑制急性活动性炎症的药物，近期疗效好，有效率为90%。GCS对控制中、重度活动期UC特别有效，缓解后应减量并在8～12周内停药，重症或爆发性UC应静脉给药以迅速控制病情，GCS无维持效果，长期应用徒增不良反应。新型GCS制剂，如布地奈德、二丙酸倍氯米松、巯基可的松异戊酸酯等，抗炎作用强而全身副作用少。

2.2.1.3 免疫抑制剂 通过不同机制抑制T淋巴细胞激活与增殖，降低细胞毒性T细胞的作用，从而抑制免疫反应性炎症，如硫唑嘌呤和6－巯嘌呤用于对激素依赖或维持缓解期UC治疗有效。甲氨蝶呤能使65%的慢性难治性UC患者获得临床缓解，但停药后87%的患者复发，因此缓解期维持治疗应长期使用。免疫抑制剂起效较慢，毒性较大，最主要的副作用是骨髓抑制，其次有急性胰腺炎、恶心、发热、肝炎及过敏反应等，因此其临床应用受到了一定限制［15］。环孢素A在重症UC的治疗中取得了很好的效果，主要用于对激素治疗无效的重症UC患者，以使其度过危险期［16－17］。近期研究报道称，他克莫司较环孢素A效果更好，可口服，且副作用少，血药浓度稳定，黏膜愈合率高，逐渐被患者接受［18］。

2.2.2 生物治疗剂 英夫利昔 (IFX)，是一种TNF－α的单克隆抗体，目前已成为UC的二线治疗药物，其应用是近10年UC治疗的重要里程碑。作用机制可能为中和TNF－α的促炎症作用，溶解TNF－α并诱导活化的巨噬细胞和T淋巴细胞凋亡，与TNF－α结合后也可抑制Th1型细胞因子分泌。研究表明，IFX对中、重度UC患者及激素和免疫抑制剂无反应或不能耐受，且不适宜接受手术治疗的UC患者均有效［19－20］。其他用于 UC 的生物制剂包括阿达木和聚乙二醇化西他丽珠。阿达木是一种人源化的IgGⅠ类单克隆抗TNF抗体，其作用机制与IFX相同，研究报道，阿达木诱导糖皮质激素或免疫抑制剂治疗失败的中、重度活动期UC患者临床缓解是安全有效的［21］。

2.2.3 微生态制剂 常见的微生态制剂包括:益生菌、益生元和合生元。益生菌治疗UC的主要机制是:(1)生物拮抗作用，益生菌与致病菌竞争肠上皮细胞的特殊结合位点，以达到肠道菌群平衡，并且产生对肠道功能有重要作用的营养的物质;(2)与肠黏膜上皮细胞黏附形成紧密结合，构成菌膜屏障，促进上皮细胞分泌黏液使其在黏膜和微生物之间形成保护膜，防止病菌定植和入侵，通过阻止细菌黏附、易位或产生抗菌物质来抑制病原菌;(3)增强巨噬细胞对病原菌的吞噬作用及非T细胞依赖性IgA的分泌;(4)提高抗炎因子水平，阻断促炎细胞因子的分泌［22－23］。益生菌也可通过诱导免疫耐受而起到治疗UC的作用［24］。益生菌制剂应用于UC维持缓解治疗的疗效研究在世界范围内共6个 (629例患者)，以美沙拉嗪为对照，UC缓解期维持治疗的随机对照临床试验Meta分析结果显示，在临床复发率上两组间无明显差异，表明益生菌的疗效与美沙拉嗪相当［25］。

2.2.4 抗生素 轻中度UC不必使用抗生素，重度UC可用青霉素类、妥布霉素、喹诺酮类和头孢类抗生素。近年来，甲硝唑广泛用于UC治疗，可抑制肠内厌氧菌并有免疫抑制、影响白细胞趋化等的作用，对UC有很好的疗效，能促进瘘管愈合和预防复发，目前作为二线药物在GCS或5－ASA无效时可考虑使用。

2.2.5 中药治疗 中药和中西结合研究约占国内治疗研究的80%，疗效均满意，临床应用普遍，常用口服方剂有白头翁汤、三黄汤、葛根芩连汤、参苓白术散，灌肠药锡类散、冰硼散、白头翁汤附桂苓芷汤等［26］，以灌肠治疗效果最为肯定［27－28］。中药治疗有效、简便、价廉，值得推广。

2.2.6 手术治疗 UC紧急手术指征为并发大出血、肠穿孔、合并中毒性巨结肠经积极内科治疗无效。择期手术的适应证为:高度异型增生或恶变、病程反复不易控制、对长期免疫抑制剂及其他药物治疗不耐受。最常见的术式为全结肠切除术和回肠J－囊袋肛门接合术 (IPAA)。国外约20%采用手术切除结肠，以彻底清除病变的靶器官，保证生活质量;国内由于医患双方治疗观念的局限，对手术指征和手术方式认识均有待提高［13］。

2.2.7 高压氧治疗 高压氧 (HBO)联合柳氮磺胺吡啶治疗UC疗效明显高于单纯应用药物治疗。其机制为:HBO下血氧分压提高，氧弥散半径加大，可改善肠黏膜的氧供，增加血氧含量，促进细胞增生和胶原纤维形成，有利于溃疡愈合;HBO下血管收缩，毛细血管通透性下降，渗出减少，使肠壁水肿减轻，促进炎症吸收;HBO还可抑制肠道内厌氧菌的生长繁殖，减轻肠黏膜的炎症反应，减少其毒性物质对肠黏膜的刺激;增加患者肾上腺皮质激素的分泌，从而抑制机体的抗结肠上皮抗体和细胞免疫反应的产生，阻断UC 的发生发展［29］。

2.2.8 介入治疗 由于介入治疗是通过局部给药，药物浓度高且作用直接、迅速，延长了药物的作用时间，增强了治疗效果［30］。

对UC目前仍不能用单一药物长期治疗，随着UC研究的进展，常规药物的新型制剂给人们提供了治疗药物市场，使疾病的疗效和预后大为改观，目前强调靶向治疗、早期治疗、长期规律维持和客观评估疗效，新型的生物制剂单独或整合应用进入治疗方案，不仅能控制发作、维持缓解，还有可能促进黏膜愈合、维持长期缓解、改变自然病程、降低住院率、手术率，以提高患者生存质量。IL－1抑制治疗、T细胞抑制治疗、基因及干细胞移植治疗等均处于研究阶段。随着基因密码破译，UC的发病机制及治疗方案将会有更大突破。

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