窄谱抗生素在降阶梯治疗中的应用

马瑜 岑剑晖 冯文莉

广谱抗生素在治疗复杂性混合感染中发挥了重大作用，最大可能地保障抗感染治疗的最佳时机和效果。但在多数情况下，由于其对非致病菌不加区别地加以杀伤，致使细菌产生耐药性并迅速蔓延，甚至还出现了一系列“菌群失调症”。

近来抗生素“降阶梯治疗(de-escalation therapy)”日益受到重视，即在感染起始使用足够的广谱抗生素，以覆盖所有可能的致病菌，待细菌培养、药敏结果出来后，再有针对性地换用窄谱抗生素，此种治疗方案便称之为降阶梯治疗［1］。降阶梯疗法的应用关键就是窄谱抗生素的应用，为了能在工作中更好地掌握药物的运用，本文就窄谱抗生素的相关应用作归纳总结如下。

1 以革兰阴性菌(G-)为靶向的窄谱抗生素

1.1 头孢磺啶钠 头孢磺啶钠是铜绿假单胞菌(G-菌)有专属抗菌活性的窄谱抗菌药，临床主要用于治疗铜绿假单胞菌感染所致病:囊性纤维化、败血病、软组织感染、尿道感染、骨髓炎等。临床实践过程中，对于铜绿假单胞菌感染选用头孢磺啶+氨基糖苷类药物联合用药的治疗方案可获得令人满意的治疗效果。头孢磺啶有较好的耐受性，毒性小。临床报道该药的不良反应主要是由于给药速度过快引起，主要包括为恶心、呕吐、偶见腹泻、皮疹、发热、瘙痒［2］。

1.2 单环β-内酰胺类 氨曲南是国内惟一应用于临床的单环β-内酰胺类抗生素，商品名:菌克单。是专一针对革兰阴性需氧菌的窄谱抗生素(包括铜绿假单胞菌)，对革兰阳性与厌氧菌几无作用。氨曲南不可与甲硝唑联用，主要副反应为皮疹等变态反应与腹泻等消化系统症状，偶见中枢神经系统反应及造血系统损害［3］。

2 以革兰阳性菌(G+)为靶向的窄谱抗生素

目前抗G+的窄谱抗生素主要分为:糖肽类抗生素、恶唑烷酮类、环脂肽类、链阳菌素类、酮内酯类，主要针对当前临床上常见的难治的G+菌，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素金黄色葡萄球菌(VISA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)和耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)有效［4］。

2.1 糖肽类抗生素 糖肽类抗生素是公认的对革兰阳性菌具有良好抗菌作用的抗生素。万古霉素/去甲基万古霉素、替考拉宁是目前临床仅有的两种糖肽类抗生素，可有效治疗临床多重耐药革兰阳性菌引起的感染［5］。万古霉素与替考拉宁的抗菌机制相近，对MRSA、MRSE引起的感染有很好的疗效，万古霉素对肠球菌较替考拉宁敏感，替考拉宁的肾毒性较万古霉素小，也极少发生“红人综合征”。而新一代的糖肽类抗生素奥利万星、达巴万星目前仍处于研究之中。

2.2 恶唑烷酮类 利奈唑胺是第一个应用于临床的新型恶唑烷酮类(oxazolidinone)抗菌药，已被美国食品药品管理局(FDA)批准上市。利奈唑胺对各类革兰阳性球菌均具高度抗菌活性，与其他抗菌药无交叉耐药性。利奈唑胺的临床适应证包括:皮肤与软组织感染、肺炎、VRE和MRSA等各种革兰阳性球菌所致感染、中性粒细胞减少患者发生的感染及多重耐药的分枝杆菌所致结核病。

利奈唑胺具有单胺氧化酶抑制剂的作用，例如，与肾上腺素类药物同服，可引起可逆性血压增高。又如，与5-羟色胺(5-HT)联合应用，应注意发生5-羟色胺综合征。本品在肾脏及胃肠道以原型、代谢物的形式排泄，不影响肝肾功能，其不良反应主要涉及恶心、呕吐、腹泻与头痛，一般停药后消失。但长期使用本药，或超出说明书适应证外用药时，应密切关注患者病情发展［6］。

2.3 环脂肽类 达托霉素(daptomycin)是首个环脂肽类抗生素，对MRSA、VRE、PRSP均有很好的杀菌效果，杀菌作用速度快且具浓度依赖性，至今尚未见交叉耐药菌的报道，达托霉素已成为万古霉素的最佳替代品。由于其化学结构和作用机制不同于已有所有类别的抗生素，是近40年来继噁唑烷酮类抗菌药后应用到临床的惟一新型抗生素。达托霉素临床用于治疗由革兰阳性菌引起的复杂皮肤感染和皮肤结构感染，由金黄色葡萄球菌引起的心脏感染和菌血症，但本品不用于治疗肺炎［7］。

达托霉素口服的生物利用度较低，一般临床采用静脉注射给药。达托霉素可产生抗生素后效应(PAE)，约为4.8～10.8 h。本品毒副作用小，目前为止还未发现达托霉素与其他抗生素有拮抗作用，但与能引起横纹肌溶解的其他药物同时应用时(如:他汀类)，应暂停应用其他药物。

2.4 链阳菌素类 链阳菌素制剂(Synercid)由化学结构不同的2种生物活性成分A和B组成，二者配伍有协同杀菌作用。Synercid对革兰阳性(G+)耐药菌作用强，对革兰阴性(G-)菌呈中度活性，对粪肠球菌无抗菌作用，其不良反应轻微且短暂。临床上用于治疗由耐万古霉素屎肠球菌(VREF)引起的危及生命的严重感染，以及由甲氧西林敏感葡萄球菌(MSSA)和化脓性链球菌引起的复杂性皮肤和皮肤软组织感染的治疗，或对万古霉素耐药、过敏或者不能耐受万古霉素者。Synercid与临床上使用的多种抗生素不发生交叉耐药，同时是细胞色素CYP3A4同工酶诱导剂，会抑制相关药物代谢，如:环孢菌素、咪达唑仑、特非拉定和硝苯地平等［8］。

2.5 酮内酯类 酮内酯是第3代的大环内酯类抗生素，其代表药物有泰利霉素。本药对肺炎链球菌、耐青霉素、耐红霉素菌株、流感嗜血菌、黏膜炎莫拉菌等有强力活性。临床主要用于治疗呼吸道感染，包括社区获得性肺炎(CAP)、慢性支气管炎急性加剧(AECB)、急性上颌窦炎(AM8)和扁桃体炎、咽炎等。本药通过肝脏代谢，并有一定的肝毒性，肝功能不全患者应慎用［9］。

3 讨论

我国是生产和使用抗生素的大国，由于国人对抗生素的“依赖情结”，认为抗生素是能治百病的灵丹妙药，但是病原体的耐药及抗生素的滥用将催生出可怕的“超级细菌”。拟在近日出台的《抗菌药物临床应用管理办法》，从政策层面规范抗生素的使用是非常有必要的。临床使用抗生素类药物应严格掌握用药指征，提倡使用窄谱抗生素，减少广谱抗菌药物的不合理使用或预防应用，确保临床用药安全。“降阶梯治疗法”是控制抗生素滥用问题的有效手段，开发针对特定细菌的窄谱抗生素是未来研究的关键。此外，药剂师的干预对于减少抗生素的滥用发挥了重要的作用，因此努力提高自身的专业素质，指导学医、护、患者合理用药将是日后工作中的重点。

［1］颜文杰.重症感染的降阶梯治疗.中国误诊学杂志，2011，11(22):5295-5296.

［2］刘庆，游莉，刘家健.窄谱抗生素头孢磺啶钠的研究进展.国外医药:抗生素分册，2009，30(1):28-33.

［3］次仁德吉，王毅.单环β-内酰胺类抗生素的临床应用与研究动向.西藏医药杂志，2005，26(1):34-35.

［4］余志平.窄谱抗生素的应用与研发.中国医药报，2004，2(17):42-45.

［5］仲伟潭，赵宏阳，魏增辉，等.糖肽类抗耐药菌抗生素的研究进展. 河北化工，2009，32(6):22-24.

［6］王从容.抗菌新药-利奈唑胺.中国医院药学杂志，2006，26(5):614-616.

［7］任晓蕾，张海英，李玉珍.环脂肽类抗生素达托霉素.中国新药杂志，2009，12:1075-1077.

［8］张乐乐，许激扬，陈代杰.链阳菌素的作用机制与细菌耐药性.世界临床药物，2009，11:689-689.

［9］王登旭，王二兵，彭向前.泰利霉素的药理作用及临床应用.中国药物与临床，2005，5(7):524-525.