银屑病与相关信号转导

范斌，李斌

（上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海200437）

银屑病是一种慢性炎症性皮肤疾病，与表皮细胞过度增殖及异常分化、真皮乳头血管增生和淋巴细胞的浸润有关。银屑病患者皮肤和免疫系统存在着复杂而又异常的关系，其发病机制尚不清楚[1]。细胞间信息的传递是维持机体正常功能的重要基本生物学机制之一。细胞依靠细胞内各种信号分子的活化来完成其增殖、分化、发挥功能和凋亡的生命历程,若改变细胞内的信号转导，有目的地控制细胞生长、分化和凋亡，将有可能成为目前各种临床难治性疾病的一个途径。有关银屑病与信号通路的研究成为近年生物医学研究领域的热点。其中对JAK-STAT途径转录激活因子（signal transducer and activator of transcription,STAT）通路、丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase,MAPK）途径的研究取得了一定的进展，文中着重综述银屑病的两条信号通路的经典模式及其研究新进展。

1 JAK-STAT途径

1.1 STAT3作用 在银屑病T细胞信号转导途径中，JAKSTAT途径是细胞因子信号转导的主要途径，主要转导调节性信号，其中信号转导及转录活化因子（STAT）与T细胞活化信号的关系尤为密切，STAT因子在信号转导和转录激活中的双重作用而得名。STAT家族成员参与了多种细胞因子、生长因子的信号转导，在调节细胞增殖、分化、凋亡以及免疫调节、炎症、肿瘤等多种病理生理过程中发挥重要的作用[2]。STAT3在1994年被作为白细胞介素（IL）-6信号传递中的急性反应蛋白发现的。参与炎症IL-6诱导和促进银屑病角质形成细胞的过度增生，增加T细胞在表皮内的聚集，STAT3直接参与了IL-6在角质形成细胞内的信号传递，促进银屑病皮损的形成[3]。

STAT3可影响银屑病表皮细胞凋亡,这一影响是STAT3通过表达细胞生存基因产物来调节的，STAT3基因产物Caspases、bcl-2、生存素、p53、p63都在银屑病皮损中呈高表达[4]。其中p53及p63编码蛋白的mRNA和蛋白都显著升高，STAT3的活性也显著增高，因此抑制STAT 3激活能抑制这些生存基因产物的表达，促使细胞凋亡[5]。

STAT3还和银屑病真皮乳头血管增生有关，银屑病患者皮损部位角质形成细胞（keratinocyte,KC）分泌血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）较非皮损部位显著增多，既往研究也发现病情严重的患者血清VEGF水平也明显升高[6]。STAT3的持续激活能表达VEGFc221，然而，下调STAT3的活性能抑制VEGF的表达，抑制血管发生。STAT3可能调节VEGF的表达而调节血管增生，参与银屑病的发病。Sano等[7]研究发现K5.STAT3C小鼠银屑病样皮损需要STAT3和T细胞的双重活化，STAT3在银屑病（患者）皮损角质形成细胞中呈高表达，而在正常皮肤中几乎无表达，STAT3被IL-6激活，参与银屑病急性期的免疫反应的发生发展。

1.2 STAT3与Th17细胞 Th17细胞是一种新认识的T细胞亚群，已经证实Th17细胞在银屑病发病机制中起重要作用[8]。用IL-23诱导小鼠CD4+T细胞分泌IL-17的过程需要激活JAK-STAT途径[9]。STAT3参与了Th17细胞因子的细胞内信号的传递。IL-6在Th17细胞分化启动过程中起重要作用，IL-6抑制调节性T细胞（Treg）分化，诱导Th17细胞产生。IL-6通过酪氨酸酶残基gp130激活STAT3直接作用于T细胞[10]。T淋巴细胞迁移至银屑病皮损组织后，在内皮细胞、树突细胞和Th17细胞分泌的IL-6诱导下通过STAT3，使得皮肤调节性T细胞的抑制，从而促进银屑病的炎症反应。有学者认为，STAT3依赖的信号通路在人类体内IL-17产生的T细胞群的分化和放大作用中起着关键的作用[11]。Th17细胞中IL-22的产生可能在银屑病的发病中起重要作用。IL-23也可激活STAT3的表达，然后以IL-22为主并协同IL-23共同介导银屑病进程和棘皮症发展[12]。因此，认为银屑病样表型可能是IL-22上调STAT3表达并抑制角质形成细胞分化造成的。Dumoutier等[13]研究发现，STAT3的卷曲螺旋也参与构成IL-22R的C羧基末端，能被酪氨酸非依赖机制激活，这一激活也影响其功能的完全表达。

1.3 STAT6作用 STAT6蛋白则分别在幼稚的T细胞分化为Th1和Th2细胞的转化过程中发挥作用。STAT6蛋白在转导途径介导细胞因子IL-3、II-4诱导的基因表达,特别是在促进IL-4诱导的MHCⅡ类抗原及免疫球蛋白受体等的表达及Th2细胞和淋巴细胞的发育上发挥重要的作用。在IL-4诱导STAT6活化的过程中,发现有MAPK途径参与,MAPK途径经过STAT6调节,可以影响IL-4的基因表达,表明JAKSTAT途径和MAPK途径存在信号交叉对话[14]。

2 MAPK途径

2.1 MAPK途径作用 丝裂原活化的蛋白激酶途径（MAPK途径）在信息从细胞外传递细胞核内过程中发挥重要作用。MAPK级联由3～4个多层信号分子组成,主要转导增殖性信号[15]。在MAPK超家族中的 c-Jun氨基末端激酶 (c-Jun amino-termina kinases，JNK)和p38定位于细胞浆与细胞核以非活化形式存在。一旦被激活，胞浆中的JNK与p38移位到细胞核。同时JNK与p38可以诱导Th1/Th2分化，与银屑病表皮高度增殖有关，前者主要诱导Th2分化、后者主要诱导Th1 分化[16]。

研究证实JNK对诱导IL-6和IL-8的基因表达是必需的。IL-6和IL-8在炎症时能激活大量基因，通过IL-1触发的信号激活了几种蛋白激酶系统中，JNK被高度激活。通过人表皮细胞中无活性的SAPKβ翻译RNA的过度表达来阻断IL-1诱导JNK的活性，从而提示获得了特异性阻断[17]。

JNK激活后调控了细胞周期，引起的细胞基因的反式激活作用可能保证了有效的病毒基因表达和复制并加速病毒繁殖。同时，JNK激活后也可通过程序性细胞死亡而终止病毒复制。表明JNK可能是宿主细胞通过细胞凋亡的作用，从而抗病毒入侵的一个防御机制，这对阻断感染诱发银屑病提供另一途径[18]。

2.2 p38作用 p38是1993年发现的一种有360个氨基酸组成的酪氨酸磷酸化蛋白激酶。目前认为p38为促炎症因子，激活的p38可进入细胞核或转移到其他部位，进而激活转录因子调节，参与激活如肿瘤坏死因子、IL-1、IL-6、IL-8。此外p38还能激活细胞内的细胞骨架蛋白，从而介导细胞骨架重构，调控细胞分化[19]。

p38激酶可被细菌细胞壁成分脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）激活，刺激数种转录因子和蛋白激酶的活性，该途径在细胞因子产生和细胞凋亡中起关键作用。p38对病毒激活抑制起重要作用，在Hela细胞受紫外线激活的病毒基因表达需要p38激活，p38激酶选择性抑制剂化合物SB203580，能阻断对紫外线激活的HIV基因表达。提示p38能激活并进而调节细胞的生长及分化[20]。

2.3 与角质形成细胞作用 角质形成细胞增殖过速是银屑病重要的病理特征之一。MAPK信号途径是哺乳动物细胞分裂增殖最重要的途径之一。MAPK信号通路异常与银屑病的发病关系密切[21]。Johansen等[22]研究发现，银屑病皮损区MAPK信号的磷酸化细胞外信号蛋白调节激酶（phosphorylated extracellularsignal-regulated kinace,P-ERK）的活性明显高于非皮损区，治疗前银屑病皮损ERK活性明显高于治疗后。Takahashi等[23]研究显示，P-ERK在正常人皮肤和银屑病患者非皮损处只表达于表皮基底层，P-ERK在银屑病皮损处较非皮损处表达升高。正常人皮肤P-ERK少量表达于表皮基底层，主要为胞质染色；银屑病皮损中PERK位于表皮全层，表达水平显著增强，且明显定位于胞核。与正常人表皮相比，作为ERK的上游激酶MAPK信号的丝裂原活化蛋白激酶（P-MEK）和下游活化产物核因子-κB（nuclear factor-kappa B，P-NF-κB)在银屑病皮损中的表达也明显增强，P-NF-κB也由正常人皮肤的胞质表达变为银屑病皮损中的胞核表达。

2.4 与VEGF作用 VEGF是目前所知作用最强的促血管内皮生长的细胞因子，具有增加微血管通透性、促进不同来源的细胞分裂和血管构建。TGF-β诱导大鼠主动脉平滑肌细胞系A-10细胞中p38 MAPK磷酸化，刺激VEGF的合成，从而促使血管形成[24]。

2.5 与整合素作用 MAPK途径能被整合素激活，这与银屑病表皮高度增殖有关。维A酸受体（RARs/RXRs）能抑制转录蛋白（AP-1）激活，被配基结合的RARs可阻遏AP-1家族蛋白JNK的活化，这与维A酸在治疗银屑病的抗炎活性有关。目前已有能阻断MAPK途径丝裂原活化蛋白激酶MEK抑制剂,可抑制AP-I活化及阻断T细胞增殖的。还有抑制MAPK途径磷酸化的PD98059,在体外和体内炎症和迟发型超敏反应模型中表现很强功效[25]。

2.6 与肿瘤坏死因子-α作用 肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor,TNF-α）作为重要的早期炎症细胞因子，与银屑病发展过程密切相关，可以激活JNK和转录因子NF-κB信号通路，实现其细胞毒性、抗病毒、免疫调节和细胞凋亡等生物学功能[26]。MAPK的JNK和p38激酶家族在对促炎症细胞因子TNF-α和IL-1的反应中以及细胞应激状态时可被激活。p38和STAT3共同转染时获得的最大活性均超过了单独转染时所获得活性的简单相加，说明p38和STAT3可协同促进TNF-α的转录活性，提示JAK-STAT途径和MAPK途径存在相互作用，共同调节早期炎症介质TNF-α的转录表达[27]。

3 结语

细胞因子绝大多数为低分子质量的多肽或糖蛋白，必须与靶细胞表面相应的受体结合，激活特定的信号转导通路，才能发挥调节细胞生长、分化、增殖、调节免疫应答、参与银屑病病理过程。因此，近年来银屑病相关细胞信号转导通路及细胞调控信号备受关注。大多数细胞因子与其受体结合后，通过共同的信号转导途径调控基因的表达，其中包括MAPK信号转导通路和非受体酪氨酸蛋白激酶JAK-STAT通路。

由于胞内信号转导通路是一个复杂的调节网络，不但各条通路之间存在交互联系，相互制约介导银屑病病理过程，而且受到细胞代谢及其他生化反应的调节，目前仍存在大量尚待解决的问题。通过深入研究信号转导途径在银屑病细胞增殖、分泌炎性介质及关节破坏中的作用，有助于深入了解银屑病的发病机制并为研制出更高效、安全、经济的银屑病治疗新药提供理论依据。

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