89 锶治疗恶性肿瘤骨转移临床新进展

唐真武,黄江河

(广西钦州市第二人民医院核医学科,广西 钦州 535000 E-mail:tangrenxuan@126.com)

近年来,随着人们生活压力及环境的变化,各种恶性肿瘤发生率越来越高。而各种恶性肿瘤晚期都有可能发生骨转移[1]。根据尸体解剖结果,恶性肿瘤发生骨转移率约为20%～35%,其中以前列腺癌、肺癌和乳腺癌的骨转移多见[2]。癌症骨转移是癌性疼痛的主要原因之一,它所造成的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症和骨髓衰竭等并发症,加速了病情的发展,严重影响了癌症患者的生存质量。随着生活水平的提高和医疗观念的更新,对骨转移瘤不应采取消极的态度,而应认识到骨转移瘤并不都是癌症患者的终末期,恰当的治疗在减轻疼痛、提高生存质量、延长生存期等方面有着确实的医学需要。二氯化89Sr(89SrCl2,Metastron)是一种用于姑息性治疗恶性肿瘤骨转移所致疼痛的放射性药物[3,4]。1941年美国Pecher用8mCi89Sr治疗首例前列腺癌骨转移病人,获得良好疗效[5]。之后美国、加拿大、欧洲等国系列临床研究证实该药是安全和有效的,随之推广至全世界。1997年江苏省肿瘤医院曾琴等[6]首先在国内报道用89SrCl2治疗骨转移所致疼痛的结果。目前89锶(89Sr)治疗骨转移瘤所致骨痛已是全国许多医院的常规项目。现就89Sr治疗恶性肿瘤骨转移目前的临床新进展作一简要综述,供临床治疗选择。

1 骨转移瘤相关概念

1.1 定义 原发于其他脏器的恶性肿瘤经血运或其他途径转移到骨骼的肿瘤即为骨转移瘤。据统计骨转移瘤的发生率是骨原发恶性肿瘤的35～40倍,易发生骨转移瘤的恶性肿瘤有乳腺癌、前列腺癌、肺癌、肝癌、肾癌、甲状腺癌、膀胱癌等。骨转移瘤好发于脊柱、骨盆、长骨,可产生骨痛、高钙血症、病理性骨折、骨髓衰竭,甚至截瘫等不良后果。其中,骨痛会随着病情发展越来越严重,直至无法忍受,其原因有以下几个方面:①骨质破坏,骨膜伸展,骨膜中存在痛觉纤维;②肿瘤侵犯周围组织的神经,产生压迫和破坏,产生致痛物质,刺激痛觉感受器;③骨病灶周围的肌肉紧张,改变体位时使疼痛加重;④骨转移瘤本身可分泌前列腺素类致痛物质。

1.2 诊断 ①是否有骨肿瘤病史,排除其他骨代谢疾病;②是否有骨及关节局部持续剧烈疼痛和功能障碍,某些骨转移瘤并无局部持续剧烈疼痛,注意避免漏诊;③血液检查:部分骨转移瘤有血清钙、磷增高,成骨性骨转移瘤有碱性磷酸酶增高,但本法检出率较低,只有骨显像的50%～70%;④X线检查:溶骨性骨转移瘤可表现为不规则溶骨破坏,边界模糊不清,常发生病理性骨折。成骨性骨转移瘤表现为类圆形,不规则致密影,边界不清,骨小梁紊乱、增厚、粗糙、无骨膜反应,此检查反映的是骨密度的变化,只有骨密度变化+30%以上才能确诊,只有15%的阳性率;⑤放射性核素显像:常用 99mTc-MDP和99mTc-EDTMP骨代谢显像剂,反映成骨和破骨的动态平衡和血管通透情况,灵敏性较X线高,早期阳性检出率高,可用骨转移瘤的早中晚期诊断。但该法特异性差,需注意排除其他良性骨代谢疾病。

1.3 治疗机理 放射性核素治疗使骨痛减轻的机制目前仍不是十分清楚。Campa[7]等认为可能系辐射引起细胞中毒,抑制引起疼痛的化学物质的分泌所致。潘中允[8]认为:①89Sr只发射β射线,能量为1.46MeV,半衰期为50.6天。89Sr的生物化学特性类似于钙,静注后很快自血液中清除而聚集在成骨细胞组织,10天在肿瘤部位的积聚达到一个平稳的高峰,然后缓慢地下降。相比之下,在邻近的正常骨组织,注射后1天即达峰值,然后很快减少。89Sr进入体内后10%通过肾脏排泄,其余通过胆道排泄。静注后48h内尿中的排泄量最大,1周后很少。其在体内的滞留与肾血浆清除率和骨转移的程度有关[9]。89Sr在转移灶中的最初浓度范围从2.3～240MBq/kg,平均为(31±27)MBq/kg。总的吸收剂量从1.3～64Gy,平均为(18±16)Gy。正常骨的平均总剂量是(1.1±0.4)Gy。转移灶与正常骨的剂量比从(8±4)到(40±25)不等[10]。89Sr在骨转移灶的大量聚集可以对骨癌引起的疼痛发挥相当好的镇痛效果。89Sr的半衰期比较长,注射后90天,其在骨转移灶内的滞留量仍可达20%～88%[11,12],可持久维持药效;②89Sr发射的β射线能杀死肿瘤细胞。89Sr和稳定的 Sr的对比研究显示[13],只有接受89Sr治疗的病人获得了明显的疗效,而接受稳定的Sr治疗的病人无任何反应。表明,89Sr的疗效既不是安慰作用,也不是离子Sr的化学作用,而是89Sr的辐射作用。89Sr的β射线的穿透范围为3mm,能有效地杀死周围的肿瘤细胞,其标志是经89Sr治疗后,病人的肿瘤标志物(包括前列腺特异抗体、酸性/碱性磷酸酶等)水平明显下降[14]。另外,在部分病人定期随访复查的骨显像上显示,随89Sr静注后时间的延长,异常浓聚影不断缩小、变淡,甚至消失,临床情况也明显改善;③89SrCl2还可降低碱性磷酸酶和前列腺素(PEG),有利开减轻骨质溶解,修复骨质,达到止痛和降低血钙作用。

2 89Sr临床运用

2.189Sr的治疗作用和疗效 ①89Sr的主要治疗作用是镇痛,改善病人的生活质量,减少临终前的痛苦;②89Sr治疗的另一目的是使骨转移灶缩小或消失,以缓解病情,延长病人生命;③用于治疗不伴疼痛的骨转移,以预防和延缓骨痛的发生[15];④用于治疗尚未发现骨转移的癌症患者,以探讨用89Sr预防和延缓骨转移发生的可能性[6]。

2.2 适应证[16]临床、病理、X线、M RI和骨显像确诊的骨转移癌患者;骨转移癌所致的骨痛(需排除其他原因所致的骨痛);核素骨显像示异常放射性浓聚灶。骨显像所示转移灶仅为溶骨性冷区的患者,用核素治疗是无效的;白细胞不低于3.5×109/L,血小板不低于80×109/L;以上4点为接受治疗的患者必备条件,缺一不可。且估计病人生存期至少在3个月以上。禁忌证:进行过细胞毒素治疗的患者;化疗和放疗后出现严重骨髓功能障碍者;严重肝肾功能障碍的患者;脊柱破坏伴病理性骨折的患者和截瘫的患者;有脊神经根压迫者;末梢血白细胞小于2.0×1.09/L、血小板小于80×109/L;晚期和或已经历多次放疗和或化疗的病人的疗效差,应慎用。

2.3 与同类放射性同位素对比 治疗骨转移疼痛的放射性药物除89Sr外还有153Sm-EDTMP、186Re-HEDP、188Re-HEDP。临床上比较常用的是153Sm-EDTMP(乙二胺四甲撑膦酸),与89Sr对比,两者疗效与副作用差异无显著性[17]。但153Sm-EDTMP不仅发射β射线,也发射部分γ射线,尽管其能量较低,但由于剂量大,病人在医院停留时间较长,明显增加了病人周转的外照射剂量率,因此,也需要对病人加强管理,减少环境污染,以保证辐射安全。另维持时间短,骨髓毒性较89Sr严重[18]。李镜发等[19]临床发现前列腺癌、乳癌、肺癌及胃肠道癌经用89Sr和153Sm-EDTMP治疗骨病的总有效率分别为95.7%、90.0%;93.8%、89.5%;53.8%、53.3%及 66.7%、62.5%,且无论89Sr和153Sm-EDTMP,前列腺癌和乳癌的疗效与肺癌相比均有明显差异(P＜0.05),胃肠道癌与肺癌相比无明显差异(P＞0.05)。亦有学者[20]为减少153Sm-EDTMP的副作用,将153Sm-EDTMP与89SrCl2各半量联合治疗骨转移癌,疗效确切,值得临床借鉴。

3 治疗新进展

3.1 疗效评估指标 临床上89Sr疗效常规通过病人疼痛自诉及骨ECT感兴趣区(ROI)进行评估。近年来,部分临床医务人员通过免疫体系、碱性磷酸酶等途经对治疗效果及预后进行评估。李勇等[21]通过对25例单纯骨转移瘤患者治疗前后免疫功能的变化分析,观察到治疗有效病例CD4+和CD4+/CD8+明显大于无效者,CD8+均明显低于无效者,最后认为89SrCl2治疗后,骨转移瘤患者免疫功能得到恢复。范义湘等[22]采用骨显像联合骨型碱性磷酸酶(B-AKP)测定评价疗效,治疗后B-AKP降低显著。89Sr治疗后疗效监测应以骨显像、B-AKP、CD4+和CD4+/CD8+结合进行,以准确评估疗效,指导临床治疗。

3.2 联合其他方法共同治疗

3.2.1 联合双膦酸盐类药物 这是目前在89Sr治疗骨转移瘤中最活跃的研究领域。国内应用双膦酸盐类治疗骨转移癌疼痛已有10年历史,疗效多在80%～90%之间。由于其疗效良好、毒副作用较低,近年来对双膦酸盐的开发研究相当活跃。双膦酸盐是一种破骨细胞抑制剂,治疗骨转移疗效高而且比较安全的药物,目前尚无明显的禁忌证。可控制骨痛,减少骨折的发生,对由恶性肿瘤引起的高钙血症亦有效。骨转移肿瘤越是多发,越是剧烈疼痛,疗效越显著。从而减少了麻醉镇痛药的用量及骨折的发生,减轻了痛苦,提高了生活质量。双膦酸盐控制骨转移癌疼痛的主要机制为抗骨吸收,其抑制骨吸收的的原理可能为:①吸附于矿物质的结合位点上,干扰破骨细胞的附着,导致破骨细胞超微结构发生改变,从而影响其功能。②与骨基质理化结合,在骨活动期被破骨细胞摄取,抑制溶酶体酶以及前列腺素等的合成,导致破骨细胞功能下降。双膦酸盐类药物在体内能选择性地进入骨组织,通过防止羟磷灰石结晶溶解和直接强力抑制破骨细胞活性而抑制骨质破坏。当发生骨吸收时,药物选择性地沉积于破骨细胞下面,使破骨细胞不能作用于骨基质,其前体也不能进一步分化成熟;同时,破骨细胞吞噬含双膦酸盐类药物的骨质后,可以致死。③抑制成骨细胞介导的细胞因子如IL-6、TNF的产生,阻止破骨细胞的修复。④抑制破骨细胞合成释放前列腺素、乳酸等致痛因子和炎性介质以减轻疼痛。另有研究表明双膦酸盐类还有诱导破骨细胞凋亡的作用。双膦酸盐可反复使用,随着使用次数的增加,止痛效果可能会逐渐下降。部分病人对各种双膦酸盐类药物的反应不一,更换不同的双膦酸盐,可能会防止耐药,提高疗效。有研究观察到使用第二代双膦酸盐疗效欠佳者在换用依班膦酸钠后疼痛缓解,提示各种双膦酸盐类之间尚不能相互替代。骨膦是氯屈膦酸二钠(Cloclronate)的简称注射用帕米膦酸二钠(Pamidronate Disodium for injection)。梁忠等[23]采用89Sr联合博宁(帕米磷酸二钠)治疗非小细胞肺癌并多发骨转移不仅提高了疗效,还能不同程度减轻骨痛,使用便捷、副作用少,减少麻醉药使用,改善生活质量。冯英等[24]用帕米磷酸二钠与89Sr联合治疗乳腺癌多发骨转移在止痛、转移灶控制方面疗效明显优于单药治疗。崔勇等[25]利用89Sr和云克(99锝-亚甲基二膦酸盐)联合治疗前列腺癌转移性骨痛有较好效果,能使患者的疼痛明显缓解,甚至消失,从而改善患者的生活质量。

3.2.2 联合止痛药 注射二氯化89Sr注射液后,患者骨痛并不会立即缓解,甚至还会在短期内加重(“闪烁痛”),所以在疗效出现之前有必要联合使用镇痛药物。按WHO的三阶梯止痛法用药[1]。对于轻中度疼痛者,首先用非成瘾性的镇痛药,如阿斯匹林、消炎痛等;如疼痛不能缓解,则可加用可待因等弱阿片样镇痛药;如骨转移引发剧痛呈持续状,更换以吗啡、度冷丁等强阿片样镇痛药。除了按强弱次序用药,WHO还特别强调按时用药而不是非等到疼痛不能忍受时才用药,这一原则大大减轻了疼痛程度,也更符合人道主义。临床可选用的药物很多,消炎痛栓、曲马多、硫酸吗啡控释片等均为疗效可靠的镇痛药,特别是后者,既可口服又可直肠给药,十分方便。另外,WHO提出在使用镇痛药的同时加用抗组胺、抗抑郁及激素类药物,尚可起辅助镇痛的效用。

3.2.3 联合局部放射治疗 外照射治疗是骨转移病人姑息治疗的重要方法,在缓解骨痛上十分有效。对多处骨转移可采用半身放疗及宽野放疗,亦起到一定的作用。李学源等[26]发现局部放疗配合89Sr治疗骨转移癌,骨痛缓解,原发灶改善明显好于单纯局部放疗与89Sr治疗;新增疼痛部位及转移灶均少于单纯局部放疗与89Sr治疗组(P＜0.05)。治疗后血液学的毒性3组差异无显著性(P＞0.05)。最后认为局部放疗配合89Sr治疗骨转移癌有较好的疗效,对单发性骨转移患者的压痛明显部位给予局部外照射止痛效果明显,对多发骨转移且病灶相距较近的给予放疗联合89Sr治疗效果安全可靠。而且89Sr是产生纯β射线的放射性核素,对邻近组织损伤小,可以弥补局部放疗对多发性骨转移的不足[27]。

3.2.4 联合内分泌治疗 乳腺癌、前列腺癌等肿瘤生长与性激素有关。该类患者出现骨转移时,可采用激素治疗。经激素治疗,部分患者可明显延缓病情的发展,减轻局部癌性骨痛等临床症状。张景军等[28]采用雄激素阻断联合放射性核素89Sr治疗晚期前列腺癌骨转移,37例患者经治疗后骨显像显示骨转移灶可见异常浓聚灶消退18例,占48.6%;骨转移灶可见异常浓聚灶变浅10例,占 27.1%,总有效为 28例,占 75.7%;止痛效果:显著有效15例,占40.5%,部分有效18例,占48.6%,总有效33例,占89.1%,这证明全雄激素阻断联合放射性核素89Sr治疗晚期前列腺癌骨转移对骨转移灶有消除、抑制作用,不良反应少,止痛效果明显,是一种安全有效的方法。任晓敏等[29]亦发现89Sr联合氟他胺不仅能有效缓解前列腺癌骨转移性疼痛,而且可破坏骨转移病灶,使之缩小或消退,效果更佳。

3.2.5 联合降钙素 鲑鱼降钙素(商品名:密盖息)是破骨细胞溶解抑制剂,它为肿瘤骨转移提供了新的治疗方法。降钙素能抑制骨溶解,降低骨转换;解除骨痛,防治骨折;防治高钙血症。其机制是:①抑制破骨细胞功能:降钙素通过抑制破骨细胞的活性,减少骨吸收来抑制破骨细胞功能;②减少破骨细胞生成:降钙素阻止破骨细胞前体转化为破骨细胞,从而通过减少破骨细胞生成、减少破骨细胞数量来减少骨吸收;③降低骨的高转换率。此外还能抑制前列腺素的生成尤其是作用于中枢神经,抑制炎症组织生成前列腺素、升高β-内啡肽、调节神经细胞内钙离子的浓度,从而起到镇痛的作用。通过促进肾脏对钙的排泄、抑制胃肠道对钙的吸收,可以有效地防治高钙血症。付挺[30]采用鲑鱼降钙素合并放疗治疗34例恶性肿瘤骨转移患者,有效率94.1%,明显优于对照组(82.4%),且疼痛缓解时间明显缩短。这为降钙素联合放射性核素89Sr治疗骨转移癌提供了可行性。

3.2.6 联合化学治疗 化学治疗恶性肿瘤一直是临床上最主要的手段之一。可根据原发灶的情况来选择联合化疗方案。美国德克萨斯大学M.D安德森癌症中心Tu SM等[31]于1996年利用89Sr联合阿霉素治疗非雄激素依赖的前列腺癌骨转移方法安全,抗肿瘤效果与疼痛缓解明显。Sciuto R等[32]在89Sr治疗前列腺癌骨转移的同时,加用小剂量顺铂能增强放射性核素的疗效,带来明显的镇痛效果及抑制肿瘤细胞的作用。

3.3 目前辐射防护措施 ①为减少来自核素治疗后患者的照射,需在隔离病房留观48h,并在床边设置屏障。②注药后鼓励病人多饮水,并及时排尿,可减少肾脏、膀胱及其周围器官(如性腺)的吸收剂量,同时收集病人24h尿液,注入衰变池内。③保持房间通风、换气。

89Sr治疗恶性肿瘤骨转移是临床上一种行之有效的方法。通过对该方法各方面的辅助支持、联合其他方法、加强防护,尽量减少其副反应,能让它为恶性肿瘤晚期患者带来更多的福音。

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