比阿培南与亚胺培南/西司他丁治疗中、重度下呼吸道感染的Meta分析

官堂明，马晓鹂(1.广东医学院药理教研室，广东湛江524023；2.广东医学院附属医院药学部，广东湛江524001)

近年来，随着抗菌药物的广泛使用和(或)不恰当使用，导致细菌的耐药性增加、敏感性降低，使下呼吸道感染(LRTIs)选用抗菌药物的难度增加，因此早期、合理地选择及使用抗菌药物是有效治疗LRTIs的关键[1，2]。比阿培南与亚胺培南/西司他丁是临床上最常使用的2种碳青霉烯类抗菌药物，二者抗菌谱基本相似，但目前有关这2种抗菌药物的对照研究较少，且相关研究存在争议[3-5]。本研究对国内、外的比阿培南与亚胺培南/西司他丁治疗中、重度LRTIs的随机对照试验(RCT)进行了系统评价，以为中、重度LRTIs患者合理选择抗菌药物提供依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准①研究类型:RCT；②研究对象:年龄≥18岁，无性别限制，中、重度LRTIs患者；③干预措施:试验组患者静脉滴注比阿培南，对照组患者静脉滴注亚胺培南/西司他丁；④观察指标:试验结束后各组患者痊愈率、有效率、细菌清除率和不良反应发生率。

1.1.2 排除标准①原始文献临床试验设计不严谨，无随机对照组或对照组不为亚胺培南/西司他丁；②疾病治疗或疗程不在规定范围内；③综述、评价性文章、理论阐述、单一的不良反应报道及药理学、药动学等非临床试验研究；④诊断标准及临床疗效判定标准不规范，样本资料数据描述不清或不全等；⑤重复发表的文献；⑥总样本量较少的文献(n＜40)。

1.2 文献检索

计算机检索Pubmed、Science Direct、中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库；检索时间由建库开始截至2011年12月。检索语言为英文或中文，中文检索词:“比阿培南”、“亚胺培南”、“感染”、“呼吸”，英文检索词:“biapenem”、“imipenem/cilastatin”、“infection”、“respiratory”。

1.3 质量评价与资料提取

按照Cochrane系统评价的质量评价标准进行纳入研究的方法学质量评价。主要评价标准为:1)试验设计；2)各组间患者基线情况；3)是否报告失访和退出。若该研究满足所有的质量评价标准，存在偏倚的可能性很小，为A级；若该研究任何一条或多条评价标准仅为部分满足，存在偏倚的可能性为中度，为B级；若任何一条或多条评价标准完全不满足，存在偏倚的可能性很大，为C级。设计专门的资料提取表格对纳入研究的基本特征和研究结果进行提取。

1.4 统计学方法

采用Cochrane协作网提供的Rev Man 5.1软件进行Meta分析。结果用比数比(OR)及其95%可信区间(CI)表示。若纳入的各研究无异质性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效应模型进行分析；反之，则用随机效应模型分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出302篇文献，发表时间为1993－2011年；根据文题和摘要初筛出27篇文献与本研究相关；详读全文后复筛，排除16篇不符合纳入标准的文献和1篇无法获得统计学数据的文献；最终共10篇RCT研究文献[3-12]纳入本研究，共计949例患者。纳入研究文献的基本资料及质量评价详见表1。

2.2 Meta分析结果

表1 纳入研究文献的基本资料及质量评价Tab 1 General data and quality evalution of included RCTs

2.2.1 临床痊愈率10项研究[3-12](n＝949)报道了临床痊愈率，各研究间无异质性(P＝0.92，I2＝0)，故采用固定效应模型进行分析，详见图1。Meta分析结果显示，2组临床痊愈率比较差异无统计学意义[OR＝1.19，95%CI(0.90，1.59)，P＝0.22]。

图1 2组临床痊愈率的Meta分析森林图Fig 1Forest plot of Meta-analysis of clinical cure rate of 2groups

2.2.2 临床有效率10项研究[3-12](n＝949)报道了临床有效率，各研究间无异质性(P＝0.87，I2＝0)，故采用固定效应模型进行分析，详见图2。Meta分析结果显示，比阿培南在中、重度LRTIs的治疗中临床有效率显著高于亚胺培南/西司他丁[OR＝1.53，95%CI(1.09，2.14)，P＝0.01]。

2.2.3 细菌清除率10项研究[3-12](n＝949)报道了细菌清除率，各研究间无异质性(P＝0.31，I2＝15%)，故采用固定效应模型进行分析，详见图3。Meta分析结果显示，比阿培南在中、重度LRTIs的治疗中细菌清除率显著高于亚胺培南/西司他丁[OR＝2.05，95%CI(1.31，3.23)，P＝0.002]。

图2 2组临床有效率的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of clinical effective rate of 2groups

图3 2组细菌清除率的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of bacterial eradication rate of 2groups

2.2.4 不良反应发生率7项研究[5-10，12](n＝642)报道了不良反应发生率，各研究间无异质性(P＝0.97，I2＝0)，故采用固定效应模型进行分析，详见图4。Meta分析结果显示，2组总不良反应发生率比较差异无统计学意义[OR＝0.70，95%CI(0.41，1.18)，P＝0.18]。此外，在上述7项纳入研究中比阿培南组未发现有中枢神经系统不良反应报道，而亚胺培南/西司他丁组总计报道5例，2组比较差异有统计学意义(P＜0.05)。

图4 2组总不良反应发生率的Meta分析森林图Fig 4Forest plot of Meta-analysis of incidence of ADR of 2groups

3 讨论

比阿培南与亚胺培南/西司他丁相似，主要通过抑制细菌细胞壁合成达到抑菌目的，对革兰阳性菌和阴性菌、需氧菌和厌氧菌均有很强的抗菌作用。与亚胺培南相比，比阿培南在C-1 β位引入甲基增加了其对肾脱氢肽酶1(DHP-1)的稳定性；在C-2位侧链上的三唑阳离子结构，使其具有良好的外膜渗透性和化学稳定性，同时还使其肾毒性和中枢神经系统毒性降低[13，14]。临床研究还发现，比阿培南对β-内酰胺类、喹诺酮类及氨基糖苷类耐药的铜绿假单胞菌也显示出强大的抗菌力，抑制铜绿假单胞菌的活性较亚胺培南/西司他丁高[15-18]。

本研究在对比阿培南与亚胺培南/西司他丁治疗中、重度LRTIs的文献搜集及分析过程中，纳入有效研究文献10篇，总计949例患者，对比阿培南与亚胺培南/西司他丁的临床痊愈率、临床有效率、细菌清除率和不良反应发生率进行了评价。荟萃分析的异质性检验P均＞0.05，说明各个研究之间无显著异质性，因此采用固定效应模型进行分析。最终的荟萃分析结果表明，比阿培南在中、重度LRTIs治疗中的临床有效率和细菌清除率均高于亚胺培南/西司他丁(P＝0.01，P＝0.002)；临床痊愈率及总不良反应发生率二者比较，差异无统计学意义(P＝0.22，P＝0.18)，但在纳入的10项研究中比阿培南未发现有中枢神经系统不良反应报道，而亚胺培南/西司他丁总计报道5例，占全部不良反应的13.5%，二者比较差异有统计学意义(P＜0.05)。本研究结果显示，比阿培南在中、重度LRTIs的治疗中其临床有效率和细菌清除率均优于亚胺培南/西司他丁，且中枢神经系统不良反应发生率低于亚胺培南/西司他丁。

本研究较以往研究系统、全面，但仍有一些不足:(1)部分研究样本量偏低，存在偏倚；(2)最终纳入的10项RCT研究中仅有1项研究采用双盲法，1项采用了单盲法，试验设计稍显不足；(3)部分阴性结果可能未发表，存在选择性偏倚。因此，后续研究仍需进一步深入。综上所述，治疗细菌所致的中、重度LRTIs，比阿培南的临床疗效及安全性优于亚胺培南/西司他丁。

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