老年功能性肠病与高血压缺血性肠病的相关性

季洪赞 吴晓尉 许小兵 张晓华 于正洪 汪芳裕 (南京军区南京总医院消化内科，江苏 南京 210002)

老年人随着增龄往往在患有2或3级的高血压的同时，合并不同程度的靶器官(心、脑、肾、外周血管、视网膜等)损害即并存临床情况〔1〕。鉴于目前各类高血压指南并未将肠道器官列入高血压靶器官损害序列，本研究探讨老年人高血压并存功能性肠病(FBD)与缺血性肠病(IC)等靶器官损害的相关性。

1 对象与方法

1.1 对象 病例来自2004年2月至2010年6月住院或门诊年龄大于65岁的老年男性病人107例，年龄65～89岁，高血压诊断标准按照2004年中国高血压防治指南 (实用本)〔1〕，合并FBD，按罗马Ⅲ标准〔2〕，并除外继发性FBD及相关疾病，共38例，作为FBD组，其中包括5个亚组，即肠易激综合征 (C1)8例，功能性腹胀 (C2)11例，功能性便秘(C3)10例，功能性腹泻 (C4)5例，非特异性功能性肠病(C5)4例，老年高血压合并IC患者25例作为IC组，诊断按照临床症状恶心、呕吐、嗳气、腹胀、腹泻等症状，结合肠镜下表现为黏膜充血、水肿、糜烂、出血等征象〔3〕，老年高血压并存IC具有FBD病史的22例 (88%;22/25)，44例老年患者入选对照组，无FBD及IC病史，无明确高血压病史、无恶性肿瘤、无肺部疾患及继发性高血压等，各组病例排除糖尿病、继发高血压、严重肾功能不全、心肌病、心脏瓣膜病、肝胰等相关疾病。

1.2 方法 受试者均详细询问病史，测量身高、体重，计算体质指数 (BMI)，并测定血肌酐 (Cr);留取24 h尿，共2～3次，间隔3～5 d，用放射免疫分析法测定尿微量白蛋白(UAE)含量，取平均值;用24 h尿肌酐法测定肾小球滤过率 (GFR);取坐位测量血压，记录收缩压 (SBP)、舒张压(DBP)，测量2～3次，取平均值;超声心动图检查左室内径(LVD)、室间隔厚度 (IVST)及左室后壁厚度 (LVPWT)，计算左室重量 (LVM)。

1.3 并存临床情况 脑血管病指腔隙性脑梗死、短暂性脑缺血发作史具备其一者;心脏病指心肌梗死史、心绞痛、冠状动脉血运重建及充血性心力衰竭等具备其一者;肾脏疾病指Cr＞133 μmol/L，但 ＜175 μmol/L〔1〕; 外周血管疾病指 B 超见下肢血管粥样斑块;视网膜病变指出血或渗出、视乳头水肿。

1.4 基因型检测

1.4.1 ACE基因型鉴定 引物序列为:①5′CTGGAGACCACTCCCATCCTTTCT3′， ② 5′GATGTGGCCATCACTTTCGTCAGAT3′。缺失型纯合子为DD，只有一条190 bp区带;插入型纯合子为II，只有一条490 bp区带;杂合子为ID，既有190 bp区带又有490 区带〔4〕。

1.4.2 CMA基因型鉴定引物序列为 ①5′GGAAA TGTGA GCCAGA TAGTG CAGTC 3′; ②5′AATCC GGAGC TGGAG AACTC TTGTC3′，PCR反应产物经过2%琼脂糖凝胶电泳后，通过溴化乙锭染色在紫外线透射反射检测分析仪下判定CMA基因型〔5〕。

1.5 统计学处理 采用SPSS13.0统计软件，计量资料用±s表示，组间比较采用χ2和t检验。

2 结果

2.1 各组一般资料及临床指标比较 IC组、FBD组、对照组年龄比较，相差不显著 (P＞0.05)。IC组的病程短于FBD组，表明FBD是贯穿老年期的重要疾病，BMI作为高血压靶器官损害的危险因子，在IC组与对照组比较中，具有统计学意义 (P＜0.05)，IC组、FBD组的SBP、DBP均高于对照组(P＜0.05)，IC组、FBD组的GFR、Cr、UAE均高于对照组(P＜0.05)，显示GFR、Cr、UAE三者作为肾功能指标的一致性，IC组、FBD组的心脏结构状况的 LVD、IVST、LVPWT、LVMI等指标均高于对照组 (P＜0.05)。见表1。

2.2 并存临床情况 各组并存临床情况IC组的总靶器官损害检出率88%，高于FBD组的60.53%(P＜0.05)，其中IC组的外周血管疾病检出率为12%，也高于FBD组的零检出率(P＜0.05)，显示高血压的外周血管疾病与高血压与肠系膜血管病变相关的IC的并行关系。见表2。

2.3 ACE1CMA基因多态性 本研究人群符合 Hardy－Weinberg平衡，具有群体代表性。

2.3.1 ACE基因型和等位基因频率的比较 IC组的DD基因型频率高于对照组、FBD组但无统计学意义(P＞0.05)，IC组的D等位基因频率既高于对照组，又高于FBD组 (P＜0.05)FBD组患者的ACE基因DD基因型、D等位基因频率，虽然高于对照组，但无统计学意义 (Ρ＞0.05)，IC组与FBD组间相互比较，相差均无显著意义 (P＞0.05)，见表3。

2.3.2 CMA基因型和等位基因频率的比较 IC组患者的CMA基因GG基因型、G等位基因频率高于对照组 (P＜0.05)，FBD组患者的CMA基因GG基因型、G等位基因频率虽然高于对照组，但无统计学意义 (P＞0.05)，IC组与FBD组间相互比较，相差均无显著意义 (P＞0.05)，见表3。

表1 各组一般资料及临床指标比较(±s)

表1 各组一般资料及临床指标比较(±s)

与对照组比较:1)P＜0.05;与FBD组比较:2)P＜0.05;下表同

组别 年龄(岁) 病程(个月) BMI(kg/m2) SBP(mmHg) DBP(mmHg) Cr(μmol/L)IC组(n=25) 73.12±5.61 9.07±5.682) 25.10±2.261) 154.80±24.201) 101.96±13.521) 108.84±18.121)FBD组(n=38) 75.24±5.69 18.45±10.53 24.12±1.41 144.61±19.901) 98.97±10.971) 85.05±15.621)对照组(n=44) 75.02±5.32 － 23.91±1.42 134.77±22.19 79.43±8.25 84.23±22.23组别 GFR(ml/L) UAE(mg/d) LVD(mm) IVST(mm) LVPWT(mm) LVMI(g/m2)IC组(n=25) 80.56±18.841) 136.67±84.751) 50.06±4.211) 10.09±1.451) 9.86±1.151) 120.06±10.741)15 6.60±0.91 54.57±12.13 FBD组(n=38) 93.76±17.121) 81.27±31.751) 41.92±4.261) 9.91±1.431) 6.66±0.951) 55.61±12.711)对照组(n=44) 95.57±10.10 52.46±37.62 41.61±4.46 9.86±1.

表2 各组并存临床情况的人数比较(n)

表3 各组ACE、CMA基因型频率比较〔n(%)〕

3 讨论

腹痛、恶心、呕吐、腹胀、腹泻、便秘是老年期常见的消化道症状，IC是高血压靶器官外周血管损害中最重要器官之一，由于肠壁血流减少所致的肠壁缺血性损害，引起肠壁营养障碍、功能紊乱的一种综合征，高血压是老年人增龄后普遍伴随疾病，与FBD相关病症交错、交织，老年人临床表现不典型，临床上难以判断，心脏疾病、脑血管疾病、视网膜病变、外周血管疾病等一直被列入高血压靶器官损害序列，胃肠器官的高血压血管病变尚未被融入高血压靶器官序列。

高血压并存IC老年患者由于年龄大、病程长、合并左室肥厚、血肌酐轻度升高、微量蛋白尿排泄增加等靶器官损害。微量白蛋白尿虽然反应肾小球基底膜病变。但由于全身微血管病变的弥漫性，包括全身机体动脉与肾脏微小血管同样亦引起病变，肠系膜的微小血管与全身其他器官一样，严重的肠系膜血管病变引起临床上IC，轻微的病变引起肠道神经免疫内分泌细胞功能紊乱致肠道功能紊乱〔3〕。本研究表明无任是IC组还是FBD组，两组的 GFR、Cr、UAE、心脏结构状况的 LVD、IVST、LVPWT、LVMI等指标均高于对照组，显示 GFR、Cr、UAE、心脏结构状况等是老年人高血压靶器官损害较敏感的指标。

本研究表明老年人高血压并存肠系膜血管病变相关的IC不但与高血压靶器官损害正相关，而且与高血压靶器官损害的外周血管疾病呈并行关系。

血管紧张素转化酶(ACE)是肾素－血管紧张素系统(RAS)的关键酶，CMA是RAS一条非ACE依赖的、非血循环的组织生成途径的转换酶〔6〕，两者均可以催化血管紧张素Ⅱ的生成，加速缓激肽的灭活，使机体组织循环的、非循环的器官、组织的中小动脉张力增加，平滑肌细胞增殖，与机体组织动脉粥样硬化的形成有着密切联系，直接影响机体包括肠道等各系统终端靶器官功能。本研究发现，老年人高血压并存IC可能是高血压并存FBD的高级阶段。ACE基因的D等位基因、CMA基因GG基因型、G等位基因是机体组织器官血管事件的独立危险因素，该结论与既往研究一致〔4，7，8〕。

有研究提示RAS酶活性升高不仅可加速血管紧张素Ⅱ的产生及缓激肽的分解，使局部血管张力增加，而且能促进血管平滑肌细胞的增殖〔9〕，新近的实验证实人类RAS能调解组胺对血管通透性的作用，促进肠道黏液细胞的分泌〔10〕。RAS无任是循环的ACE基因，还是非循环的CMA基因都存在多种多态性，它们仅仅是一种是心血管疾病的易感基因，还是与高血压并存的IC、FBD也具相关性?此类研究国内外报道甚少。

老年人高血压并存IC、FBD与高血压靶器官损害发病机制有其共同点，有研究表明处于上位神经元的中枢神经系统在肠道功能紊乱发病中起重要作用，近年有人提出炎症以及机体的应激变化都能通过局部的发射或者脑－肠轴的活性影响肠道的感觉和动力〔11～13〕，高血压靶器官损害的发病机制除与RAS有关外，还与中枢神经系统兴奋、抑制失调有关，肠道功能紊乱与高血压靶器官损害的发病机制均与中枢神经系统有关，血管紧张素无论在循环还是在组织均可以解释血压增高致靶器官损害的因素，RAS相关的ACE、CMA基因是否同时致肠道功能失调、高血压靶器官损害，有待扩大样本进一步研究。

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