噻托溴铵联合沙美特罗丙酸氟替卡松治疗老年慢性阻塞性肺病的临床疗效评价

赵沙沙 关英慧 邹 奇 唐 颖 孙博文 许力军

(吉林大学白求恩第一医院呼吸科，吉林 长春 130021)

联合长效β受体激动剂(LABA)及糖皮质激素(GCS)吸入治疗是目前治疗慢性阻塞性肺病(COPD)的重要方法，然而部分COPD患者即使规律吸入上述药物仍不能有效控制，这就迫切需要一种新的药物应用于临床，更好地缓解急性加重期COPD(AECOPD)患者症状，改善其生活质量。本文拟观察噻托溴铵联合沙美特罗丙酸氟替卡松治疗中-重度急性加重期COPD(AECOPD)患者的疗效，为其临床应用提供依据。

1 对象与方法

1.1 一般资料 2010年12月至2011年12月我院呼吸科住院的中-重度AECOPD患者50例，其中男28例，女22例，年龄60～75(平均67.8)岁。随机分成治疗组和对照组各25例。两组年龄、性别及疾病严重程度无显著差异(P＞0.05)，具有可比性。诊断标准符合2007年COPD诊治指南〔1〕，入选标准为:入选前6个月内未应用过全身糖皮质激素;入组前停用长效支气管扩张剂2 w，停用短效支气管扩张剂48 h;除外其他肺部疾病;无其他慢性心血管及内分泌疾病;知情同意。排除标准:需使用机械通气;有激素、β2受体激动剂及M受体阻滞剂使用禁忌证等;未按研究方案完成者。另选取年龄及性别构成匹配的健康对照组25例。

1.2 方法 治疗组和对照组均给予常规吸氧、抗感染、止咳化痰及平喘治疗，对照组在常规治疗基础上给予沙美特罗丙酸氟替卡松50/500 μg 1吸2次/d治疗，治疗组在对照组基础上联合噻托溴铵干粉吸入剂18 μg 1次/d吸入治疗，均疗程3个月，检测肺功能、C-反应蛋白(CRP)及T淋巴细胞亚群变化。

1.3 肺功能测定 采用德国耶格公司生产的Master Screen肺功能测试系统，由固定技师操作登记。主要肺功能指标包括1 s用力呼气容积(FEV1)、FEV1占预计值百分比(FEV1%pre)、FEV1占用力肺活量比值(FEV1/FVC)。

1.4 淋巴细胞亚群测定 治疗前后分别抽取清晨空腹静脉血3 ml，全血通过BD型流式细胞仪检测T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+T淋巴细胞百分比)。

1.5 血清CRP测定 治疗前后分别抽取清晨空腹静脉血5 ml，应用乳胶增强的免疫比浊法测定血清hs-CRP水平(参考值0～5 mg/L)。

2 结果

2.1 各组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比较 治疗组和对照组

治疗前CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较健康组均明显降低，CD8+较健康组明显增高(P＜0.05)，治疗后 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值升高，CD8+降低，治疗组变化更明显(P＜0.05)，且CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较健康组水平仍低，CD8+较健康组水平仍高。见表1。

2.2 各组CRP计数比较 AECOPD患者血清CRP水平增高，经过治疗后两组患者CRP水平较治疗前明显下降(P＜0.05)，

但仍高于正常值。治疗组较对照组下降更为明显(P＜0.05)。见表2。

2.3 各组FEV1、FEV1/FVC及FEV1%预计值比较 两组患者治疗前FEV1、FEV1/FVC及FEV1%预计值差异不显著(P＞0.05)，治疗后FEV1、FEV1%预计值、FEV1/FVC较治疗前有明显改善(P＜0.05)，同时，治疗后治疗组肺功能各项指标改变较对照组更明显(P＜0.05)，但较健康组仍明显降低。见表2。

表1 两组患者及健康组外周血T细胞亚群比较(n=25，±s)

与健康组比较:1)P＜0.05;与本组治疗前比较:2)P＜0.05;与对照组比较:3)P＜0.05，下表同

治疗后治疗组 55.62±7.021)64.53±7.991)2)3)26.67±4.481)31.58±4.191)2)3)27.39±3.311)22.56±2.091)2)3)0.99±0.201) 1.4±0.191)2)3)组别 CD3+(%)治疗前 治疗后CD4+(%)治疗前 治疗后CD8+(%)治疗前 治疗后CD4+/CD8+治疗前68.70±2.68 41.54±2.49 24.27±2.01 1.62±0.15对照组 55.44±5.511)58.61±5.361)2)25.88±3.881)28.55±3.351)2)26.08±2.061)24.54±1.641)2) 1.00±0.181) 1.17±0.171)2)健康组

表2 各组CRP计数和肺功能变化( ± s，n=25)

表2 各组CRP计数和肺功能变化( ± s，n=25)

治疗后治疗组 24.75±7.331)10.77±3.081)2)3)1.51±0.291)2.43±0.341)2)3)53.32±8.491)63.84±7.361)2)3)34.04±7.201)47.32±7.481)2)3)组别 CRP治疗前 治疗后FEV1(L/s)治疗前 治疗后FEV1/FVC(%)治疗前 治疗后FEV1%pre治疗前对照组 26.96±7.981)12.09±4.301)2)1.64±0.351) 2.03±0.371)2) 53.6±7.121)59.52±7.391)2)35.16±5.241)41.12±6.081)2)健康组2.79±1.41 2.8±0.52 83.24±1.79 83.16±2.17

3 讨论

COPD是一种以气流受限为特征的肺部疾病，气流受限不完全可逆，呈进行性发展。COPD是呼吸系统疾病中常见病和多发病，其肺功能呈进行性减退，严重影响患者劳动能力和生活质量。COPD患者尤其在老年人中发生较多急性加重是造成其病情进展的重要原因，并提示其预后越来越差〔2〕。COPD发生、发展及转归与机体免疫系统功能密切相关〔3〕，本研究结果提示COPD患者T细胞免疫功能下降。CD4+T细胞和CD8+T细胞是全身炎症反应的重要炎症细胞，CD4+是辅助性T细胞表面标志，其主要功能是协助B细胞产生抗体、增强B细胞介导的体液免疫和辅助其他淋巴细胞功能。CD8+细胞代表抑制性和细胞毒性T淋巴细胞，能抑制B淋巴细胞活性，抑制抗体合成、分泌及T细胞增殖，因而CD8+细胞增加不利于抗体产生、炎症控制。COPD患者CD4+减少致淋巴因子产生减少及B细胞产生抗体减弱，不能提供保护性免疫反应，CD8+T淋巴细胞水平增高，加速肺血管炎症和重构〔4〕。研究认为，肺部气道中的CD8+T淋巴细胞参与COPD病理过程，其活化生物标志物透膜蛋白在健康人肺部内外气道中均呈低水平表达，而在COPD患者呈高水平，肺部外气道明显高于内气道，且透膜蛋白浓度与肺部功能紊乱程度密切相关〔5，6〕。

近年来有学者提出COPD不能仅仅理解为一种肺部慢性疾病，而应理解为以呼吸系统病变为主并伴有全身多个系统累及的慢性病变，它可能是一种慢性全身性炎症综合征〔7〕，因此反映全身性炎症指标CRP在老年COPD发病、AECOPD发生、发展中的作用值得关注，可作为评估病情严重程度及预后的有效指标〔8，9〕。当呼吸道受到病毒或细菌感染时，它们所含的某些抗原成分或代谢产物，可激活肺泡巨噬细胞也产生CRP，使其在患者血清水平升高。COPD患者hs-CRP与肺功能FEV1，FEV1/FVC呈显著相关，CRP升高越明显，提示患者病情越严重，肺功能越差。有研究表明，AECOPD死亡患者CRP明显高于存活组，COPD最终死于呼吸衰竭，而血浆CRP是一个较好的独立预测呼吸衰竭的指标〔8〕。本研究结果表明在COPD缓解期仍存在炎症反应，应继续治疗，进一步证实CRP参与COPD炎症过程。

沙美特罗是吸入型长效β2-受体激动剂，具有高度脂溶性，到达受体部位并选择性地与β2-受体结合，使细胞内cAMP浓度增加，进而使支气管平滑肌长时间保持舒张，另外沙美特罗还具有明显的抗炎作用，降低血管通透性，减少渗出，减轻气道肿胀，促进支气管黏液分泌和增加纤毛运动，对COPD患者肺功能有明显改善作用。丙酸氟替卡松是吸入型糖皮质激素，可作用于炎症的多个环节，调控靶细胞基因转录，抑制多种炎性细胞活化及炎性因子生成，提高β2-受体敏感性，进而预防气道重塑〔10〕。二者联合可以起到协同作用，并能延缓患者肺功能下降速度，延缓疾病进展〔11，12〕。目前临床上对于重度COPD患者推荐长期规律吸入GCS和LABA，但是效果不尽如人意，并不能有效控制COPD急性发作。噻托溴铵是长效的M受体抑制剂，通过抑制平滑肌M3受体，产生支气管扩张作用，还能减少气道分泌物，抑制上皮细胞释放5-羟基廿碳四烯酸(5-HETE)、抑制肺泡巨噬细胞释放中性粒细胞及嗜酸性细胞趋化活性物质〔13〕，且长期应用无M受体敏感性下降现象。噻托溴铵还能降低胆碱能神经张力，从而使狭窄气道得到舒张，由于同时扩张中央及周围气道，降低静息气道阻力，长期使用可使肺功能得到改善。综上，联合使用噻托溴铵和沙美特罗丙酸氟替卡松吸入治疗老年COPD有叠加效应，疗效优于单独吸入剂。

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