64例老年患者万古霉素血药浓度监测结果分析

石秀锦，蔡 郁，魏国义，翟所迪，张 弨，邢玉晶，孙艳萍（.北京老年医院药剂科，北京 00095；.首都医科大学附属北京安贞医院药剂科，北京 0009；.北京大学第三医院药剂科，北京 0008）

万古霉素是一种糖肽类抗生素，对革兰阳性菌，尤其是革兰阳性球菌（如金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、化脓性链球菌等）有强大的抗菌作用，是治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的一线药物。然而，由于万古霉素治疗范围的药物浓度与中毒浓度甚为接近，不同患者个体差异性也比较大，临床使用常可引发严重的不良反应。特别对于老年人，由于其生理功能减退和组织器官萎缩等方面的特殊性，药物的体内过程包括吸收、分布、代谢和排泄与年轻人有较大的差异，更易产生毒性及耐药性等问题。监测老年患者万古霉素血药浓度可为临床调整给药方案提供客观依据。本文通过对64例老年肺部感染患者万古霉素血药浓度的监测结果进行分析，旨在为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

收集2008年8月－2010年8月在我院使用万古霉素并行万古霉素血药浓度监测的64例老年肺部感染住院患者数据，涉及9个临床科室，共监测血药浓度157例次。64例患者平均身高（167±7） cm，平均体重（61.8±12.3） kg。其中，男性44例，女性20例；平均年龄（79.54±7.13）岁，65～69岁者6例（9.38%），70～79岁者26例（40.62%），80～89岁者26例（40.62%），≥90岁者6例（9.38%）。

1.2 监测方法

患者静脉滴注万古霉素，给药剂量按药品说明书、老年患者肾功能情况及结合血药浓度值调整而定，每次持续l h静脉输入。血药浓度达稳态后，于给药后60 min和下次给药前30 min各取静脉血3 mL，分别记为峰浓度和谷浓度血样标本[1]，分离血清，用荧光偏振免疫法（FPIA）测定万古霉素血药浓度。荧光偏振免疫分析仪（TDX）、万古霉素试剂盒及质控试剂均为美国Abbott公司产品。该法的标准曲线范围为0～100 μg·mL-1，检测灵敏度为2 μg·mL-1。

1.3 统计学处理

所有数据应用SPSS13.0软件处理，计量资料以（±s）表示，万古霉素血药浓度测定组间比较使用t检验；对治疗前、后血肌酐（Cr）、血尿素氮（BUN）变化的显著性差异，采用配对t检验统计分析，以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1 万古霉素血清峰浓度和谷浓度分布情况Tab 1 Distribution of serum peak concentration and trough concentration of vancomycin

2 结果

2.1 血药浓度分布情况

为保证患者的有效治疗浓度，应保持万古霉素血药峰浓度在25～40 mg·L-1或谷浓度5～10 mg·L-1[2]。64例老年患者用药后，万古霉素平均血药峰浓度为（24.91±11.01） mg·L-1（变异系数CV = 44.20%），平均谷浓度为（13.71±9.75） mg·L-1（变异系数CV =71.12%）。具体分布情况见表l。

血药浓度监测结果显示：峰浓度和谷浓度均在正常范围内的仅占40%左右，而谷浓度高于正常范围及峰浓度低于正常范围的约占50%，谷浓度低于正常范围及峰浓度高于正常范围约占9%。

2.2 病原菌检查

64例患者均进行了病原学检测，共81次，送检标本主要来自痰液，共67例，占81.71%，其余来自咽拭子、血液、尿液及分泌物等。共分离到致病菌75株，其中，金黄色葡萄球菌63株（MRSA 58株），粪肠球菌3株、屎肠球菌8株，人葡萄球菌1株，有6例标本未检出病原菌。

2.3 合并用药情况

6 4例患者中，单独使用万古霉素仅1 2例（18.75%），联用一种抗感染药物23例（35.94%），联用两种抗感染药物20例（31.25%），联用三种抗感染药物9例（14.06%）；在所有与万古霉素联用的抗感染药物中，主要有β-内酰胺类及β-内酰胺类+酶抑制剂31例（48.44%），氟康唑24例（37.50%），碳青霉烯类13例（20.31%），氟喹诺酮类12例（18.75%），氨基糖苷类4例（6.25%），奥硝唑4例（6.25%）。合并使用利尿剂16例（25%）。

2.4 首剂饱和原则情况

64例患者中，进行了78次万古霉素抗感染治疗，其中43次（55.13%）能够遵循万古霉素首剂饱和原则，近一半（35/78，44.87%）未遵循万古霉素首剂饱和原则。两组方案中血清谷浓度无统计学差异（P＞ 0.05），而峰浓度差异有统计学意义（P=0.000 2）。具体见表2。

表2 首剂饱和方案与首剂未饱和方案中血清峰浓度和谷浓度情况比较.±sTab 2 Comparison of the serum concentration between the first dose of saturated program and the first dose of unsaturated program.±s

表2 首剂饱和方案与首剂未饱和方案中血清峰浓度和谷浓度情况比较.±sTab 2 Comparison of the serum concentration between the first dose of saturated program and the first dose of unsaturated program.±s

组别 血清峰浓度/mg·L-1 血清谷浓度/mg·L-1首剂饱和方案 29.33±11.35 14.68±10.92首剂未饱和方案 20.69±7.76 13.38±8.15

2.5 给药方案情况

78次万古霉素抗感染治疗共有7种给药方案，每种方案血清峰浓度、谷浓度平均数值及分布情况分别见表3和表4。表中的其他方案包括对于肾功能中度损害患者使用的1000 mg，biw；1000 mg，tiw和500 mg，qd三种方案。

表3 万古霉素不同给药方案血清峰浓度和谷浓度的平均值Tab 3 The average of vancomycin serum peak and trough concentration of different dosage regimens

表4 万古霉素不同给药方案中血清峰浓度和谷浓度的分布情况.%Tab 4 Distribution of vancomycin serum peak and trough concentration of different dosage regimens.%

2.6 肾功能情况及用药前后尿素氮、内生肌酐清除率的变化

按照肾功能判定标准将老年患者分为肾功能正常组（≥80 mL·min-1）、肾功能轻度损害组（50 mL·min-1≤GFR ＜ 80 mL·min-1）及肾功能中度损害组（10 mL·min-1≤GFR ＜ 50 mL·min-1）。内生肌酐清除率均由Cockcroft-Gault公式计算所得。经统计分析，肾功能损害组患者用药前、后内生肌酐清除率和尿素氮差异均无统计学意义；肾功能正常组患者用药前、后尿素氮差异无统计学意义，内生肌酐清除率差异有统计学意义，具体见表5。

表5 肾功能正常与肾功能损害患者治疗前后尿素氮、内生肌酐清除率的变化.±sTab 5 Comparison of the renal function parameters before and after treatment for patients with normal renal function and impaired renal function.±s

表5 肾功能正常与肾功能损害患者治疗前后尿素氮、内生肌酐清除率的变化.±sTab 5 Comparison of the renal function parameters before and after treatment for patients with normal renal function and impaired renal function.±s

治疗前 治疗后 治疗前 治疗后肾功能正常 23 5.77±3.67 7.01±8.12 ＞ 0.05 123.72±62.60 96.24±49.73 0.005 6肾功能轻度损害 28 10.43±6.16 10.89±7.59 ＞ 0.05 65.05±9.36 60.71±18.84 ＞ 0.05肾功能中度损害 27 15.15±10.67 15.66±13.54 ＞ 0.05 37.22±9.82 33.59±17.81 ＞ 0.05肾功能情况 例数 尿素氮/mmol·L-1内生肌酐清除率/mmol·L-1 P P

3 讨论

3.1 万古霉素血药浓度监测的必要性

老年患者由于长期住院、卧床及多伴有严重基础疾病等原因，易引发MRSA肺部感染，万古霉素是目前临床上治疗MRSA等革兰阳性耐药菌的首选药物。但万古霉素的治疗窗较窄且不良反应严重，尤其是对于老年人及肾功能不全患者，主要表现为肾脏毒性和耳毒性，严重者可导致肾衰竭和听力丧失[3]。万古霉素血清谷浓度通常控制在5～10 mg·L-1，峰浓度在30～ 40 mg·L-1能发挥良好的控制感染作用，在血药浓度达到80～100 mg·L-1时易出现耳毒性，而当谷浓度超过20 mg·L-1或峰浓度超过50 mg·L-1即有潜在中毒的危险[4]，因此，及时有效地监测万古霉素血药浓度是合理应用万古霉素的前提。通过TDM监测，可以将万古霉素的浓度控制在合适的范围内，从而提高临床疗效、减少及避免不良反应。万古霉素的TDM对于肾功能不全或者合并使用其他肾毒性药物的特殊患者，是非常必要的[5-6]。并且万古霉素在这类特殊群体中个体差异极大，故本研究通过对使用万古霉素的老年患者TDM监测结果进行统计分析，为老年患者个体化给药方案具体实施提供建议。

3.2 对万古霉素给药方案的建议

不恰当的抗菌药物治疗方案不仅会导致患者住院时间延长，甚至临床治疗失败，同时容易诱导耐药菌的产生，而恰当的治疗方案除了选择正确的抗菌药物外，合适的剂量和给药间隔也是至关重要的[7]。

首先，临床对于老年人及肾功能减退等特殊患者应该采取首剂饱和方案。Iwamoto等[8]对万古霉素血药浓度监测患者进行分析，比较了Cmax＞ 25 mg·L-1组与Cmax＜ 25 mg·L-1组的万古霉素用药疗程及累计用药剂量的差异，结果显示，二者差异均具有统计学意义，Cmax＞ 25 mg·L-1组较Cmax＜ 25 mg·L-1组用药疗程从平均27.0 d缩短至14.1 d，且累计用药剂量由平均25.0 g显著减低至13.3 g，说明万古霉素稳态峰浓度应维持在25 mg·L-1以上。Rybak等[9]报道，万古霉素血清谷浓度超过10 mg·L-1是肾毒性发生率增加的危险因素之一。而美国感染病学《2009年万古霉素治疗指南》指出，谷浓度应维持在10 mg·L-1以上，重症感染在15～20 mg·L-1，但同时也指出，支持万古霉素血药谷浓度维持在15～20 mg·L-1的安全性资料有限，故有待进一步研究[10]。综上分析可以看出，万古霉素的稳态浓度必须维持在一定的治疗窗内，通常Cmin＜ 10 mg·L-1（5～10 mg·L-1），Cmax＞ 25 mg·L-1（25～40 mg·L-1）。但在临床治疗过程中，对老年患者使用万古霉素时，经验给药剂量普遍偏小，在本次研究中，近一半老年患者使用万古霉素抗感染未能遵循首剂饱和原则。通过对首剂饱和组和首剂未饱和组进行统计分析，结果显示首剂饱和组平均峰浓度为29.33 mg·L-1，显著高于首剂未饱和组20.69 mg·L-1（P=0.000 2），且首剂未饱和组平均峰浓度＜ 25 mg·L-1，而两组谷浓度间无统计学差异。故临床对于老年人及肾功能减退等特殊患者应该采取首剂饱和方案，即初始剂量根据患者实际体质量计算（15～20 mg·kg-1），对于重症感染者，为快速达到AUC/MIC ＞ 400，可考虑予以25～30 mg·kg-1的负荷剂量[11]，继而根据患者的内生肌酐清除率及实际情况给予维持剂量，以便使血清峰浓度尽可能高于25 mg·L-1，这样既能够提高疗效，又能保证良好的安全性。

其次，老年患者万古霉素给药方案应采用合适的给药间隔。若万古霉素给药间隔不适宜，往往会造成血药峰浓度低于治疗浓度范围，而谷浓度都普遍偏高，影响了治疗的有效性和安全性。本文病例分析中，近45%的老年患者万古霉素的用药方案为500 mg，每日2～3次，此类给药方案中近75%患者未能达到有效峰浓度，而约60%的患者谷浓度超过了正常水平。所以老年患者使用这种给药方案往往出现峰浓度偏低，而谷浓度偏高的情况，既不利于有效治疗，又易出现肾功能损害等不良反应。若将该类方案给药间隔增大，即将每日2～3次的给药频率改成每日1次，可达到有效治疗的峰浓度，又使谷浓度较低，减少了药物不良反应，尤其是肾毒性。本次研究的64例患者中，22例（28.2%）患者采用了1000 mg，qd的给药方案，其中近70%患者达到了有效峰浓度，且64%患者谷浓度在有效范围内，由此可见，每日1次的给药间隔可作为高龄老人的万古霉素的经验用药方法，若有条件再根据血清峰、谷浓度调整给药剂量和间隔时间。

第三，借助TDM对老年患者血药浓度实施精细调控。本研究中仅3例肾功能较好的患者使用了1000 mg，q 12 h的给药方案，其中，谷浓度1例在范围内，另外2例均高于有效范围，峰浓度1例低于有效范围、1例在有效范围、1例高于有效范围，尽管样本量较小，但也可以看出，老年人万古霉素的代谢个体差异非常显著，仅通过药物说明书和医师经验给药，很难使血药浓度达到目标范围，必须借助血药浓度监测来实施精细调控。

3.3 关注万古霉素致老年患者肾毒性损害

老年患者使用万古霉素期间应定期监测肾功能。老年人因退行性改变、肾动脉硬化、长期应用对肾功能有影响的药物等原因，基础肾功能较差，药物的清除能力减退，易引起药物在体内的蓄积而出现肾毒性。万古霉素血清半衰期与肾功能相关。正常成年人半衰期为6 h，但在严重肾功能不全者体内半衰期可以延长到7.5 d左右，老年人肾血流量仅为青年人的40%～50%，肾小球滤过率下降50%，而此时的血肌酐值仍可能处于正常上限，但按照年龄计算，此时内生肌酐清除率已低于正常，提示肾功能已受明显影响，尤其是伴有糖尿病、高血压等基础疾病的老年患者，因此在老年人群应用万古霉素时应该根据患者肌酐清除率来计算给药剂量，视肾功能损害程度而使用减量法或延长给药间期法调整用药剂量[12]。本研究按肾功能正常、轻度及中度损害分组，对用万古霉素治疗前后的内生肌酐清除率和尿素氮进行统计分析，从数据上看，各组内生肌酐清除率都有一过性的降低及尿素氮均有一过性的升高，肾功能正常组测定值虽然在正常范围内，但有下降趋势，并且有统计学差异，而另外两组肾功能损害组由于老年患者内生肌酐清除率已下降，肾功能往往处于代偿状态，所以虽然测定值也下降，但并没有显著性差异。万古霉素所致肾毒性的发生率和确切机制已经在人体和动物中大量研究，针对人体的数据表明，万古霉素毒性并不局限于肾小管，还可能涉及髓区域（髓袢和集合管），万古霉素导致的肾小球损伤和近端小管坏死被认为是氧化应激所致[13]。但研究同时也指出万古霉素以常规给药剂量单独使用不常对人体产生肾损伤，即使发生了通常也是可逆的，其发生率仅比公认为无肾毒性的抗生素略高。由此可以看出，万古霉素对老年人有一过性的肾功能影响，所以临床应用万古霉素在注重提高疗效的同时，更应关注其安全性。

综上所述，老年感染患者多数伴有肾功能轻中度损害，在使用万古霉素这类个体差异很大且具有肾毒性的药物时，应尽量给予首剂饱和方案及尽量将每日总剂量1次给予患者，并定时监测肾功能，如有条件最好进行血药浓度监测，根据血药浓度监测结果调整给药剂量和间隔时间，以利于实现个体化给药，进而提高该药应用的有效性和安全性。

[1] Boh LE.药学临床实践指南[M].陆进，常明，译.北京：化学工业出版社，2007：223-224.

[2] 汪复，张婴元.实用抗感染治疗学[M].北京：人民卫生出版社，2005：77.

[3] 廖晓玲，何秋香，梁蕴贤.69例使用万古霉素类药物患者的病例调查分析[J].中国药物应用与监测，2011，8（4）：224-228.

[4] Jesús Valle MJ, López FG, Navarro AS.Development and validation of an HPLC method for vancomycin and its application to a pharmacokinetic study[J].J Pharm Biomed Anal, 2008,48(3): 835-839.

[5] Lee P, Dipersio D, Jerome RN，et al.Approaching and analyzing a large literature on vancomycin monitoring and pharmacokinetics[J].J Med Libr Assoc, 2007, 95(4): 374-380.

[6] Nakayama H, Echizen H, Tanaka M,et al.Reduced vancomycin clearance despite unchanged creatinine clearance in patients treated with vancomycin for longer than 4 weeks[J].Ther Drug Monit, 2008, 30(1): 103-107.

[7] Ramphal R.Importance of adequate initial antimicrobial therapy[J].Chemotherapy, 2005, 51(4): 17l-176.

[8] Iwamoto T, Kagawa Y, Kojima M.Clinical efficacy of therapeutic drug monitoring in patients receiving vancomycin[J].Biol Pharm Bull, 2003, 26(6): 876-879.

[9] Rybak MJ, Albrecht LM, Boike SC,et al.Nephrotoxicity of vancomycin, alone and with an aminoglycoside[J].Antimicrob Chemother, 1990, 25(4): 679-687.

[10] 刘小丽，黄勋.美国感染病学会、美国药师学会、感染病药师学会共同推荐的万古霉素治疗指南[J].中国感染控制杂志，2009，8（5）：373-374.

[11] Rybak MJ, Lomaestro BM, Rotschafer JC,et al.Vancomycin therapeutic guidelines：a summary of consensus recommendations from the Infectious Diseases Society of America, the American Society of Health-System Pharmacists, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists[J].Clin Infect Dis, 2009, 49(3):325-327.

[12] 毕明慧.老年重症感染患者使用万古霉素的疗效及安全性分析[J].北京医学，2011，33（6）：491-493.

[13] 岑娟，译.万古霉素治疗成年患者的监测报告[J].国外医药：抗生素分册，2010，31（2）：85-94.