伊马替尼治疗慢性粒细胞白血病致胸腔积液1例

范蕊芳 刘相富 方志刚 郑永江 林东军

1.中山大学附属第三医院血液科，广东 广州 510630；2.中山大学血液病研究所，广东 广州 510630

甲磺酸伊马替尼（商品名：格列卫）是治疗慢性粒细胞白血病（chronic myeloid leukemia，CML）的一线药物，属于 ABL酪氨酸激酶抑制剂，是以ABL蛋白激酶的ATP结合位点为基础设计合成，它通过抑制BCR-ABL自身磷酸化和底物磷酸化，从而抑制细胞增殖和诱导凋亡。特发性水肿是CML患者使用格列卫治疗后常见的并发症[1]。据统计，应用格列卫治疗后有40%～70%的患者会出现不同程度的特发性水肿症状，主要表现为颜面部及双下肢水肿，出现胸腔积液的报道较少，我科收治1例慢性粒细胞白血病患者，给予格列卫治疗15 d后出现严重的胸腔积液及心包积液、颜面部及四肢水肿。现报道如下：

1 临床资料

患者，杨某，女，70岁，因“体检发现血小板升高半月余”于2007年5月14日入院，既往有高血压病史20余年，入院查血常规示：白细胞为42.15×109/L，血红蛋白为112 g/L，血小板为1 089×109/L。骨髓细胞学检查：符合慢性粒细胞白血病（慢性期）。原位荧光杂交 （fluorescence in situ hybridization，FISH）法检测融合基因BCR-ABL阳性率为65%。给予羟基脲及干扰素α治疗，根据血象调整药物剂量。2010年1月12日复查骨髓细胞学：符合 CML 慢性期。染色体分析：46，XX，t（9；22）（q34；q11），t（11；14）（q13；q21）[10]。 融合基因 BCR-ABL 阳性。IAK2V617F（-）。开始给予格列卫400 mg/d口服，7 d后出现活动后胸闷气促，伴颜面部及四肢水肿，无咳嗽、咳痰，可平卧，14 d后停用伊马替尼后症状稍减轻，入院查胸部CT示：双肺炎症，双侧胸腔积液，双肺下叶后基底段受限性不张，心包积液（图1）。心脏彩超示：主动脉瓣关闭不全（轻度），左室收缩功能正常，舒张功能减退，少量心包积液。行胸腔穿刺术，抽取淡黄色胸水600 mL，胸水常规：白细胞为28×106/L，红细胞为160×106/L。胸水生化：葡萄糖为7.82 mmol/L，总蛋白为25.8 g/L，乳酸脱氢酶为137 U/L，腺苷脱氨酶为1 U/L。心室脑钠肽为136 ng/L。肝功能为谷草转氨酶为22 U/L，白蛋白为47.1 g/L。生化：血清钾为3.94 mmol/L，肌酐为97μmol/L。尿常规为尿蛋白（-），潜血（-）。给予速尿、安体舒通利尿、六味地黄丸辅以治疗，10 d后复查胸片胸腔积液较前较少 （图2），患者胸闷气促症状明显改善，2周后，颜面部及四肢水肿消退，胸腔积液及心包积液明显吸收（图3），好转出院。

图1 2011年1月30日胸部CT检查

图2 2011年2月9日胸片检查

图3 2011年2月15日胸片检查

2 讨论

格列卫治疗慢性粒细胞性白血病疗效确切，患者耐受性好，Wei等[2]研究了167例CML患者其中包括加速期或急变期4例，每日服用格列卫400 mg，没有任何患者出现胸腔积液，国内亦无关于格列卫导致胸腔积液的病例报道，本例患者使用格列卫2周后出现活动后胸闷气促，入院后完善腹部B超示肝脏无增大或缩小，无肝硬化声像，转氨酶及白蛋白正常，无心力衰竭表现，无蛋白尿，无肾脏受损表现，无营养缺乏、甲状腺功能减退表现，排除心源性、肝源性、肾源性、营养性、黏液性水肿等，且患者停服格列卫后胸闷气促症状稍减轻，考虑为药物所致胸腔积液及心包积液、颜面部及四肢水肿。

格列卫在治疗CML的过程中产生胸腔积液的机制尚未明确，目前认为是多种因素共同作用的结果[3]。Yamasawa等[4]曾报道1例有肺纤维化病史的CML患者服用格列卫后出现间质性肺炎，并一致认为其发病机制与免疫反应有关，Bergeron等[5]也认为胸腔积液中有较多淋巴细胞浸润考虑与自身免疫反应有关，此外，格列卫除能抑制BCR-ABL酪氨酸激酶外，同时能够非选择性抑制具有酪氨酸激酶活性的血小板衍生生长因子受体或其他激酶[6]，多个回顾性研究表明胸腔积液在某一群体中发生率较高，包括：年龄＞65岁，既往有高血压、高胆固醇血症、心脏病、自身免疫性疾病病史、服用格列卫期间出现皮疹等过敏反应等[5]。本例患者诊断明确后，停服格列卫，同时给予速尿、安体舒通利尿、行胸腔穿刺术抽取胸腔积液等治疗后，胸腔积液逐渐吸收，颜面部及四肢水肿逐渐消退，胸闷气促症状明显改善，Masiello等[7]研究报道，CML患者服用BCR-ABL酪氨酸激酶抑制剂后出现胸腔积液，如果是免疫性因素导致，使用糖皮质激素效果明显好于利尿剂，且症状改善后仍可以继续减量使用，若患者不能耐受，可更换药物。

因此，CML患者在服用格列卫期间，需要监测血压、血清胆固醇水平，定期复查胸片，一旦出现胸闷、气促、胸痛等症状立即就诊，排除其他继发性因素后考虑药物所致者应立即停药，并予利尿剂或糖皮质激素治疗。

[1]Stephens J，Carpiuc KT，Botteman M.The burden of managing pleural effusions in patientswith chronic myelogenous leukemia postimatinibfailure：a literature-based economic analysis[J].Int J Gen Med，2010，3：31-36.

[2]Wei G，Rafiyath S，Liu D.First-line treatment for chronic myeloid leukemia：dasatinib，nilotinib，or imatinib[J].J Hematol Oncol，2010，3：47-56.

[3]Lavallade H，Punnialingam S，Milojkovic D，et al.Pleural effusions in patients with chronic myeloid leukaemia treated with dasatinib may have an immune-mediated pathogenesis [J].Br J Haematol，2008，141（5）：745-747.

[4]Yamasawa H，Sugiyama Y，Bando M，et al.Drug-induced pneumonitis associated with Imatinib Mesylate in a patient with idiopathic pulmonary fibrosis[J].Respiration，2008，75（3）：350-354.

[5]Bergeron A，Rea D，Levy V，et al.Lung abnormalities after dasatinib treatment for chronic myeloid leukemia：a case series [J].Am J Respir Crit Care Med，2007，176（8）：814-818.

[6]Quintas Cardama A，Kantarjian H，O'brien S，et al.Pleural effusion in patients with chronic myelogenous leukemia treated with dasatinib after imatinib failure[J].J Clin Oncol，2007，25（25）：3908-3914.

[7]Masiello D，Gorospe G，Yang AS.The occurrence and management of fluid retention associated with TKI therapy in CML，with a focus on dasatinib[J].J Hematol Oncol，2009，2：46.