磷霉素治疗小儿急性细菌性痢疾的疗效及不良反应文献分析

范 燕

国家食品药品监督管理局药品评价中心，北京 100045

志贺菌属（shigella）是一类革兰阴性杆菌，是人类细菌性痢疾（简称菌痢）最为常见的病原菌，通称痢疾杆菌。细菌性痢疾（bacillary dysentery）是由痢疾杆菌引起的肠道传染病，主要表现为发热、腹痛、腹泻、里急后重和黏液脓血便，严重者可发生感染性休克和（或）中毒性脑病。在小儿疾病中，急性细菌性痢疾是较常见的一种肠道传染病，起病急，发展快，病情严重，常发生惊厥及休克，易引起死亡，急性期一般数日即愈；少数患者病情迁延不愈，发展成为慢性菌痢，可以反复发作。近年来，由于抗生素的广泛应用，治疗细菌性痢疾的常用药物耐药性逐年提高，使痢疾杆菌对一些抗菌药物如庆大霉素、氯霉素、氨苄青霉素等产生耐药性。

磷霉素（Fosfomycin，FOM）是1967年从西班牙土壤中分离出的放线菌（streptomycefradiae）培养液中得到的抗菌药物，磷霉素化学结构特异[1-2]，属于细菌繁殖期快速杀菌剂，抗菌谱较青霉素类和头孢菌素类广，某些方面具有其他抗菌药物无法比拟的药动学、药效学特性，除有广谱抗菌作用外，还具备了抗菌作用机制以外的抗炎作用、良好的酶稳定性、无交叉耐药性、体内分布广、不降解以及用药安全性高等优势；对革兰阳性菌、阴性菌都具有杀灭作用，特别是适用于敏感菌（金葡菌、大肠埃希菌、沙雷菌属、志贺菌属、铜绿假单胞菌、肺炎杆菌、产气杆菌等）所致的皮肤软组织感染、尿路感染和肠道感染（包括菌痢等）。本文通过对磷霉素治疗小儿急性菌痢的文献报道进行汇总与分析，尝试评价磷霉素对小儿急性菌痢的疗效及安全性，旨在为小儿急性菌痢的诊治提供更加可靠安全的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 资料来源

检索CNKI数据库，以“磷霉素”并含“小儿急性菌痢”为主要检索词进行检索。时间确定在1980～2011年间报道的涉及磷霉素治疗小儿急性菌痢的所有文献。

1.2 方法

检索到15篇相关文献，剔除重复报告、药物联合应用及资料不全等报告，最后纳入统计的文献为12篇，共810例磷霉素治疗小儿急性菌痢病例。入选条件为：原始疗效观察性文献、急性菌痢确诊病例皆符合诊断标准[3]、疗程在3～5 d，药品包括磷霉素钠（注射用）和磷霉素钙（口服），主要成分为磷霉素。分别从治愈、有效、无效3个疗效标准及不良反应的发生情况等方面进行统计分析。

2 结果

2.1 疗效情况汇总

纳入分析的810例磷霉素治疗小儿急性菌痢文献时间分布于1987～2008年，其中除2006年发表4篇文献外，其余年份皆发表1篇。总治愈例数为756例，占93.3%，好转例数为43例，占5.3%，无效例数为11例，占1.4%。其中，在1987、2003、2007、2008年的文献报道中未出现无效例数，1997年的文献报道中治愈率为100.0%。见表1。

2.2 不良反应情况

在810例磷霉素治疗小儿急性菌痢文献中，出现不良反应为26例，占3.2%；其中，1987、2005、2007年的报道中未出现不良反应。在26例不良反应中，10例为皮疹，主要临床表现为充血性与过敏性；14例为注射部位轻度疼痛；2例为嗜酸粒细胞增高。所有不良反应基本于停药后自动消退或未处理复查正常。见表2。

表1 810例磷霉素治疗小儿急性菌痢的疗效情况汇总[n（%）]

3 讨论

从12篇文献报道的时间分布可以看出，在CNKI数据库1980～2011年的31年间仅于9个年间报道，其中除2006年发表4篇文献外其余年份皆发表1篇。这可能与磷霉素在临床抗感染治疗中较少应用有关，抗感染一线药物往往是头孢菌素类、大环内酯类、喹诺酮类等药物，但随着这些抗生素的广泛应用，细菌对抗生素产生耐药性并导致相关不良反应，因此有关头孢菌素类与喹诺酮类等药物的耐药性及不良反应报道较多[4]。

表2 810例磷霉素治疗小儿急性菌痢致不良反应情况汇总

在疗效方面，总治愈例数为756例，占93.3%，好转例数为43例，占5.3%，总有效率达到98.6%，个别年份的文献报道中治愈率为100.0%。这可能与磷霉素独特的化学结构和抗菌作用机制有关：①磷霉素的分子结构与细菌细胞壁黏肽合成初期的烯醇式丙酮酸转移酶（EP转移酶）的底物PEP相似，在磷霉素C2位上与EP转移酶的氨基酸序列中第115位的半胱氨酸（Cys115）的S-键发生不可逆地结合形成C-S键，该转移酶的活性受到抑制，使细菌细胞壁合成的第一步受到抑制而导致细菌死亡，从而发挥抗菌作用[5]。②磷霉素化学结构与头孢菌素类、氨基苄类、青霉素类均不同，所以与其他抗菌药物无交叉耐药性，副作用轻微[6]。

在不良反应方面，810例磷霉素治疗小儿急性菌痢出现不良反应为26例（3.2%），主要临床表现为充血性与过敏性皮疹（10例）、注射部位轻度疼痛（14例）、嗜酸粒细胞增高（2例），不良反应于停药后自动消退或未处理复查正常，可见磷霉素致不良反应主要为一般、常见的药品不良反应。因为在磷霉素钙和磷霉素钠的使用说明书中都明确指出：不良反应轻微，常见有腹部不适、恶心等胃肠道反应，偶可发生皮疹等过敏反应，还可引起嗜酸细胞增多、谷丙转氨酶增高等；在磷霉素钠的使用说明书中特别强调：本品肌注疼痛明显。

急性细菌性痢疾是夏秋季婴幼儿急性腹泻的重要病因，痢疾杆菌为革兰染色阴性无鞭毛杆菌，杆菌具有外毒素、内毒素，细菌侵犯肠道后引起肠道黏膜炎症、坏死和溃疡，从而形成脓血便，内毒素吸收后引起发热等中毒症状。小儿尤其是新生儿、婴幼儿由于细胞免疫功能不完善，血液中免疫球蛋白和胃肠道IgA均较低，特别容易感染，给小儿健康带来较大危害。磷霉素属于细菌繁殖期快速杀菌剂，抗菌谱广，虽然其抗菌谱较青霉素类和头孢菌素类广，但其作用弱于该两类抗菌药物，故临床常用于敏感菌引起的轻中度感染，而中度以上尤其是重度感染应采用与其他抗菌药物联用的方案[7]。虽然头孢菌素尤其是第3代头孢菌素对急性细菌性痢疾疗效尚可，但价格较贵；氨基苄青霉素、磺胺类、氯霉素等都出现严重耐药，氨基糖苷类及喹诺酮类抗生素不良反应又较大。因此，通过本次文献回顾性分析可以看出，磷霉素在治疗小儿急性细菌性痢疾方面具有疗效好、不良反应少的优势；另外，磷霉素价格相对便宜，适合我国基层尤其是农村患儿的使用[8]。因此，建议临床在治疗小儿急性细菌性痢疾是可以考虑磷霉素作为首选药物之一。

[1]Patel SS，Balfoud JA，Bryson HM.Fosfomycin tromethamine are view of its antibacterial activity，pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy as a single dose oral treatment for acute uncomplicated lower urinary tract infections[J].Drugs，1997，53（4）：637.

[2]戴自英，刘裕昆，汪复.实用抗菌药物学[M].上海：上海科学技术出版社，1998：296.

[3]李兴华，王国荣.儿科疾病诊疗标准[M].上海：上海医科大学出版社，1997：73.

[4]SFDA.国家药品不良反应监测年度报告 [OL].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0001/search.html.2012-05-30.

[5]Wanke C，Amrhein N.Evidence that the reaction of the UDP-N-acetylglucosamine 1-carboxyvinyltransferase proceeds throght the O-phosphothioketal of pyruvicacid bound to Cys 115 of enzyme[J].Eur J Biochem，1993，218：861.

[6]陈新谦，金有豫.新编药物学[M].北京：人民卫生出版社，1998：84-85.

[7]范燕，王睿.磷霉素与氨基糖苷类药物联用对体外铜绿假单胞菌生物被膜中活菌数的测定[J].中国药物警戒，2010，7（1）：1-3.

[8]陈巧恩.磷霉素治疗小儿急性菌痢92例分析[J].社区医学杂志，2008，6（17）：72-73.