2,5-二甲基-3,4-二氢-4-氧代喹唑啉的合成研究

康从民，周海燕

(青岛科技大学化工学院，山东 青岛 266042)

2,5-二甲基-3,4-二氢-4-氧代喹唑啉是合成胸苷酸合成酶抑制剂类抗癌药及其衍生物的重要中间体[1]，经溴化等一系列反应可以合成多种衍生物，但目前关于2,5-二甲基-3,4-二氢-4-氧代喹唑啉的合成报道很少，因此，对其合成方法及工艺的研究意义重大。

Sen等[2]以2-氨基-5-甲基苯甲酸为原料，合成了喹唑啉类化合物，但原料价格较高，且国内尚无商品供应。作者参照文献[3～8],以间甲基苯胺为原料，与水合氯醛、盐酸羟胺反应，先制得异亚硝基乙酰间甲苯胺(Ⅰ)；然后与浓硫酸反应生成4-甲基靛红(Ⅱ)；再在碱性条件下，用30%的过氧化氢氧化得到2-氨基-6-甲基苯甲酸(Ⅲ)；最后与硫代乙酰胺共热反应得到标题化合物2,5-二甲基-3,4-二氢-4-氧代喹唑啉(Ⅳ)。合成路线如下：

1 实验

1.1 试剂与仪器

所用试剂均为市售分析纯或化学纯。

Advance AV 500 MHz型核磁共振仪(TMS为内标)，瑞士Bruker公司；XT-4型显微熔点仪、DF-101B型集热式恒温加热磁力搅拌器，巩义英峪予华仪器厂；ZF-7型手提式紫外检测灯，上海顾村电光仪器厂；SHB-Ⅲ型循环水式多用真空泵，郑州长城科工贸有限公司。

1.2 异亚硝基乙酰间甲苯胺(Ⅰ)的合成

在1000 mL三口烧瓶中依次加入400 mL水、80 g无水硫酸钠和24 g水合氯醛，35 ℃下搅拌至溶。缓慢滴加11.2 g间甲基苯胺与12 mL浓盐酸、50 mL水的混合液，在此过程中有大量乳白色沉淀析出。再滴加24.4 g盐酸羟胺的50 mL水溶液。将温度升至80 ℃反应2 h，冷却，抽滤，将滤饼水洗，干燥，用1∶1(体积比)的乙醇水溶液重结晶，得到浅黄色固体化合物Ⅰ，称重。

1.3 4-甲基靛红(Ⅱ)的合成

在50 mL三口烧瓶中加入15 mL浓硫酸，加热至50 ℃，于30 min内加入9.9 g化合物Ⅰ，控制温度在60～70 ℃之间。加料完毕后，升温至75 ℃，保温搅拌反应40 min。冷却至室温，将反应液倒入40 mL的冰水中，搅拌水解30 min，有固体析出，抽滤，水洗，干燥，用乙醇重结晶，得化合物Ⅱ，称重。

1.4 2-氨基-6-甲基苯甲酸(Ⅲ)的合成

在100 mL三口烧瓶中加入2 g氢氧化钠、50 mL水，搅拌溶解，待溶液冷却至30 ℃以下，加入2.4 g化合物Ⅱ，搅拌溶解，冰水浴冷却至15 ℃以下，滴加30%的过氧化氢5.3 mL，控制滴加速度，使温度保持在15～20 ℃之间，继续搅拌0.5 h。反应结束后，冰水浴冷却下，向反应液中缓慢滴加2 mol·L-1的盐酸至pH值为5～6，静置，抽滤，少量冰水洗涤，干燥，用1∶1(体积比)的乙醇水溶液重结晶，得到土黄色粉末化合物Ⅲ。

1.5 2,5-二甲基-3,4-二氢-4-氧代喹唑啉(Ⅳ)的合成

在25 mL三口烧瓶中，加入0.65 g化合物Ⅲ和0.65 g硫代乙酰胺，搅拌，升温至135～150 ℃，在此过程中固体混合物逐渐融化，保温搅拌下继续反应2 h，反应结束后反应物固化，冷却至室温，干燥，用冰醋酸重结晶，得标题化合物Ⅳ。

2 结果与讨论

2.1 化合物Ⅰ～Ⅳ的收率及1HNMR表征

化合物Ⅰ：14.0 g，收率78.5%。1HNMR(DMSO)，δ：2.27(s，3H,-CH3)，6.91(d，1H)，7.44(d，1H)，7.51(s，1H),7.19(t，1H),7.64(s，1H,-CH=N)，10.08(s，1H，-OH)，12.15(s，1H,-NH-)。

化合物Ⅱ：6.35 g，收率70.9%。1HNMR(CDCl3)，δ：2.58(s，3H),6.73(d，1H)，6.90(d，1H)，7.41(t，1H)，8.21(s，1H，-NH-)。

化合物Ⅲ：0.95 g，收率39.8%。1HNMR(CD3COCD3)，δ：2.07(s，3H,-CH3)，6.39～6.66(m，3H，Ar-H)，7.67(s，2H，-NH2)。

化合物Ⅳ：0.57 g，收率76.1%。1HNMR(CDCl3)，δ：0.9(s，3H,CH3)，2.35(s，3H，CH3)，7.20(d，1H，Ar-C6-H)，7.40(t，1H,Ar-C7-H)，7.30(d，1H，Ar-C8-H)。

2.2 讨论

(1)在合成2-氨基-6-甲基苯甲酸(Ⅲ)时，先参照文献[5]的方法，采用2-硝基-5-甲基苯甲酸经Raney Ni和水合肼进行还原，或者用铁粉还原； 但是原料不易获得。因此，改用本实验方法在低温条件下合成，并严格控制过氧化氢的滴加速度，如果滴加速度过快，会产生大量的泡沫和热量，不利于反应的进行。

(2)在合成2,5-二甲基-3,4-二氢-4-氧代喹唑啉(Ⅳ)时，文献[8]是采用取代苯甲酸与乙酸酐、石油醚和乙酰胺反应得到，此方法虽然反应迅速，但反应较剧烈，不易控制，安全性较差。另外有文献报道，采用取代靛红与过氧乙酸反应生成噁嗪酮衍生物，再与二甲基乙酰胺、碳酸胍反应得到喹唑啉类化合物，此方法反应条件温和，但是反应时间过长且收率较低。因此，改用本实验方法以2-氨基-6-甲基苯甲酸与硫代乙酰胺反应，反应迅速且收率高。

(3)2,5-二甲基-3,4-二氢-4-氧代喹唑啉经溴化可得到2-甲基-5-溴甲基-3,4-二氢-4-氧代喹唑啉，进而以其为原料进一步合成新型的胸苷酸合成酶抑制剂。

3 结论

以间甲基苯胺为原料经3步反应制得2-氨基-6-甲基苯甲酸，再环化生成2,5-二甲基-3,4-二氢-4-氧代喹唑啉。中间体及标题化合物结构经1HNMR确证。

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