重度肾功能不全的老年胆道感染患者抗感染用药选择1例

杜偲倩

北京大学第一医院药剂科 北京 100034

随着社会老龄化的加快，老人胆道感染已成为常见疾病，抗菌药物的合理应用对控制感染、争取最佳手术时机、减少术后继发感染都十分重要。老年人在严重感染期间容易发生肾功能和肝功能的异常，在药物品种选择和药物剂量及用药间隔设计上，首先要对患者的肝肾功能进行评估，避免加重肝肾负担。另外，老年人是发生药物不良反应的高危人群，因此，临床药师对于老年患者用药安全性的监护更为重要。

1 病史摘要

患者主诉反复恶心、呕吐1年余，再发伴间断性右上腹隐痛3月余。现病史：患者1年前无明显诱因出现恶心、呕吐，呕吐物为黄色胃液，无明显腹痛，来院就诊，行相关检查确诊为“胆总管结石”，于2010年2月在我院行内窥镜逆行胰胆管造影术(ERCP)+胆管取石术+胆道支架置入术，于2010年6月再次行ERCP+胆管取石术。此次入院前3个月无明显诱因再次出现间断恶心、呕吐、发热及右上腹痛，再次住院治疗，诊断为“胆总管结石合并胆道感染；小肠不全梗阻；低钾血症；低蛋白血症”，给予补液、纠正低蛋白血症等对症治疗。于2011年10月25日再次行ERCP+胆管取石术，术后予以抑酸、抗感染、纠正电解质紊乱、能量支持、胃肠减压、补钾、间断补充白蛋白。患者治疗后症状逐渐缓解，遂出院随访。随访期间，患者诉右上腹隐痛症状间断发作，但不伴发热，伴间断恶心及呕吐进食食物，无呕血。门诊于2012年2月4日以“胆道感染”收入院。自发病以来，患者精神状态一般，体力情况一般，食欲食量一般，睡眠情况良好，体重无明显变化，二便正常。

实验室检查指标：2月5日血常规W B C：22.84×109/L，GRAN%：94.9%，GRAN：21.65×109/L；2月6日WBC：38.28×109/L，GRAN%：62%，GRAN：62×109/L，PLT：149×109/L；肝功能ALP：224u/L，LDH：555u/L，ALT：529，AST：212u/L，GGT：458u/L，总胆汁酸：96umol/L，D-dill：72.7umol/L，T-dill：18.8umol/L。蛋白水平Alb：29g/L，TP：59g/L，球蛋白：30g/L，白/球比值：0.97；肾功能UREA：18.7mmol/L，K+：3.8mmol/L，CREA ：168umol/L，UA：0.28mmol/L；尿常规:蛋白++，0.75g/L。2月8日WBC：47.49×109/L，GRAN%：60%，PLT：18×109/L；凝血PT：17s，APTT：46.8s，INR：1.4，TT：18.2s， FIB：6.44g/L，D-D＞16μg/mL。

患者入院后经过头孢西丁2g bid+奥硝唑 0.5g bid抗感染治疗4d，但抗感染效果不佳，白细胞计数，中性粒细胞计数和比例均进行性升高。血小板进行性降低，已低于正常下限。根据当前的情况，我们需要为患者选用另一种抗菌药物治疗感染。

我国急性胆道感染指南中将急性胆管炎分为轻、中、重度三级，详见表1。根据2011版急性胆道系统感染的诊断和治疗指南评估[1]，患者属于中度病情。根据指南提示，中度和重度急性胆囊炎应根据当地病原学分布和细菌耐药情况、病情的严重程度、既往使用抗菌药物的情况、是否合并肝肾疾病选择抗菌药物。首先进行经验性治疗(A级推荐)[2]。根据指南，对中度急性胆囊炎，应静脉用药。经验性用药首选含β-内酰胺酶抑制剂的复合制剂、第二代头孢菌素或者氧头孢烯类药物。患者首次使用头霉素类头孢西丁，主要考虑头孢西丁在胆道和胆囊的分布浓度较高，但是患者对于此治疗无效。根据指南提示如果首次治疗无效，可以选用碳青霉烯类抗菌药物。临床经验性选择亚胺培南+西司他丁。临床药师根据慢性肾脏病指南推荐的MDRD估算公式，可以得到患者的肾小球滤过率约为29.48mL/min，属于重度肾功能不全。考虑西司他丁主要作用于肾小管，经过肾脏代谢，可能会加重患者肾功能不全的状况。另外临床药师查阅既往碳氢酶烯类药物的不良反应，发现亚胺培南导致的药物性肾损害报告较美罗培南明显更多。因此，临床药师建议临床可以换用同为碳青霉烯类抗菌药物的美罗培南，对于患者更为安全。碳青霉烯类抗菌药物属于时间依赖型抗菌药物，亚胺培南及美洛培南对繁殖期及静止期细菌均有强大的杀菌活性，又具有一定的抗菌药物后效应，所以该类药物可适当延长给药间隔。根据美罗培南说明书规定：肾功能不全时剂量：肌酐清除率为26～50mL/min时者，每12h给药1.0g；肌酐清除率为10～25mL/min者，每12h给药0.5g；肌酐清除率小于10mL/min者，每24h给药0.5g。临床药师结合患者肾功能水平，又考虑到患者年龄偏大，故推荐临床为患者选择美罗培南0.5g Q12h。临床接受药师建议，患者从2月9日起使用美罗培南0.5g Q12h治疗胆道感染。

表1 急性胆管炎严重程度Tab1 Order of severity of acute cholangitis

治疗后血常规指标 :

2月16日考虑患者感染灶已得到有效控制，停用美罗培南。用药期间，患者使用维生素K1针剂，预防美罗培南相关性出血倾向增加。患者用药期间未出现明显不良反应，体温正常，无不适主诉，患者及家属对治疗满意。

2 分析与讨论

2.1 胆道感染的细菌谱分析

肠道细菌经十二指肠乳头逆行移位到胆道污染胆汁和胆道梗阻所致的胆汁引流不畅是引起胆道感染的两个重要因素[3]。既往研究资料显示，大多数胆道感染的细菌以革兰阴性菌中的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌为主，其次为革兰阳性球菌中的粪肠球菌，但也有以铜绿假单胞菌为主的报道，提示胆道感染的细菌一般与肠道细菌的种类基本一致，但存在地区差异[4]。但根据卫生部全国细菌耐药监测网(Mohnarin)统计显示前5位的病原菌为大肠埃希菌、粪肠球菌、屎肠球菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌[5]。

2.2 老年患者的细菌谱特点

研究显示老年组大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属的耐药率明显高于非老年组，这与老年人生理特点是相符合的，比如老年人基础疾病多、免疫功能低下，老年人胃酸浓度常偏低、胃肠功能易出现紊乱导致菌群失调，老年人胆汁分泌量少，如存在胆道结石等诱发因素时，容易出现胆道细菌积聚而感染，需要较长时间使用抗菌药物[6]。因为胆汁标本的采集需要借助外科手术或ERCP，故考虑到本例患者病情较重，而且对于第二次抗菌治疗有效，未行胆道穿刺取培养液。

2.3 处理措施

胆道感染的抗菌药物治疗既要考虑病原菌对抗菌药物的敏感性，亦要注意不同抗菌药物的胆汁浓度分布。理想的抗菌药物联合给药应能有效的覆盖细菌谱，并可维持较长时间的有效血药浓度和胆汁内高浓度，除此以外还应注意同时增强患者的抵抗力，同时积极对原发感染灶作有效引流，以利于达到最佳的治疗效果。合理选用抗菌药物还应符合以下基本原则：(1)抗菌药物对致病菌敏感；(2)抗菌药物在胆汁中浓度高，如头孢西丁、头孢哌酮／舒巴坦、哌拉西林／他唑巴坦，碳氢酶烯类等等；(3)药物的毒副作用小，尽可能经济实惠。临床经验性给药时，考虑胆道感染致病菌的多为G－菌，故而一般首先考虑应用G－菌敏感的抗菌药物，如3～5d后临床症状改善不明显的患者，应考虑合并有G+菌感染，此时可改用或加用对G+菌较敏感的抗菌药物。

近年来，由于广谱抗菌药物的大量使用，细菌耐药现象极为严重。根据卫生部细菌耐药监测网显示，对导致胆道感染的主要细菌大肠埃希菌敏感率大于80%的常用抗菌药物仅有头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南和阿米卡星。总体来讲革兰阴性杆菌对亚胺培南的敏感率最高，其次是阿米卡星、头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦等。

结合抗菌药物在胆汁中的浓度、活性和常见细菌的耐药谱，发生胆道系统感染时，在病原菌及其药敏情况未明确之前，可以从哌拉西林、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林、他唑巴坦、碳氢酶烯类、第二、三代头孢菌素类、氨苄西林和氨基糖苷类等抗菌药物中选择用药。甲硝唑类适宜于与上述抗菌药物联合应用控制需氧菌与厌氧菌的混合感染。有条件可进行厌氧培养。碳氢酶烯类抗菌药物常对绝大多数的胆道感染菌需氧菌和厌氧菌都敏感，在胆汁中也可以达到治疗浓度。但价格昂贵，一般情况下不主张将其用于胆道感染，但是本例患者年龄偏大，病情较重，而且对于初始抗菌治疗无效，故考虑使用美罗培南进行治疗。感染胆道系统的细菌大多数直接从肠道经Oddi括约肌反流入胆道，故致病菌与肠道菌丛基本一致，以大肠杆菌为主，其次为假单胞菌、肠球菌、变形杆菌，且常为两种以上的混合感染。另外胆道感染中，厌氧菌感染率比其他部位高很多。美罗培南对于G+菌、G－菌均敏感，尤其对G－菌有很强的抗菌活性(约90%肠杆菌属的MIC为0.08～0.15mg/L；90%以上的铜绿假单胞菌菌株对其高度敏感，MIC＜4mg/L)。粪肠球菌的大多数菌株对美罗培南高度或中度敏感；美罗培南可抑制几乎全部的脆弱拟杆菌；厌氧菌如消化链球菌属、丙酸杆菌属、放线菌属等也对美罗培南敏感。故在治疗胆道感染方面，美罗培南等碳氢酶烯类抗菌药物具有强大抑菌或杀菌力、在胆汁中浓度高、不良反应小等优势。

2.4 肾功能不全患者碳氢酶烯类药物品种选择

由于亚胺培南/西司他丁在用药后以原形从肾脏排泄，其余25%～29%的剂量在肾脏代谢后，以代谢产物的形式排出，而且高龄人群较年轻人群肾小球滤过降低，肾脏功能逐步减退，会进一步导致亚胺培南在体内蓄积增加，增加肾损害的风险。另外，由于西司他丁抑制了肾脏脱氢酶的活性，造成有害物质不能及时被代谢，进一步加重了药物的不良反应[6]。所以参考本例患者情况，临床药师推荐使用美罗培南进行治疗，剂量依照说明书进行调整，减少进一步肾功能恶化的风险。

2.5 用药监护

在美罗培南的使用过程中，可能导致轻微至危及生命的伪膜性结肠炎。对使用美罗培南后发生腹泻或腹痛加剧的患者，应确诊其是否为艰难梭菌引起的伪膜性结肠炎，同时也应认真考虑其它因素。另外，老年人生理功能多下降，发生不良反应的可能性增加。老年人有时有因维生素K缺乏而发生出血倾向。

3 小结

老年患者发生胆道感染的抗菌药物选择首先应遵循相应指南，按照患者临床症状进行严重程度评估。然后根据评估结果，按照指南推荐的方案为患者制订个体化治疗处方。老年患者是发生药物不良反应的高危人群，在用药前后，临床药师应发挥专业优势，为患者进行用药安全性的监护—在用药前评估患者的用药剂量和用药间隔时间，用药后关注患者是否有药物不良反应体征和不适主诉。本例患者肾功能不全，所以还应运用药代动力学知识，根据患者肾功能评估，计算患者内生肌酐清除率，并且根据这一数据计算出合适的用药剂量和用药间隔。本例中，临床药师根据药物对肾功能影响程度不同，为临床推荐了美罗培南，而放弃了对肾功能影响更大的亚胺培南/西司他丁，未造成患者肾功能不全症状因药物进一步加重，体现了临床药师的作用。

[1]中华医学会外科学分会胆道外科学组.急性胆道系统感染的诊断和治疗指南(2011版)[J].中华消化外科杂志, 2011,10(1):9-13.

[2]Yoshida M,Takada T,Kawarada Y,et a1.Antimicrobial therapyfor acute cholecystitis:Tokyo guidelines[J].J Hepatobiliary PancreatSurg,2007,14(1):83-90.

[3]Kiesslieh R,Holfelder M,Will D,et a1.Interventional ERCP in patients with cholestasis:Degree of biliary bacterial colonization and antibiotic resistance[J].Z.Gastro enterol,2001,39(12):985-992.

[4]郭学刚,孙安华,詹志刚,等.胆道疾病患者胆汁菌群分布及药物敏感性的变化[J].中华消化内镜杂志,2003,20(1):24-26.

[5]肖永红,薛峰.Mohnarin2008 年胆汁培养病原菌构成及耐药性分析[J].中华医院感染学杂志,2010,20(16):2409-2412.

[6]唐双意,陈龙英,钟小斌,等.胆道感染细菌耐药性分析及其对临床抗菌药物应用的指导意义[J].广西医科大学学报,2009,10,26(5):781-784.

[7]张存海,蔡洪流,方强.亚胺培南在无尿CVVH治疗患者的药代动力学研究[J].中国实用医药,2008,3(1):5-7.