希罗达联合奥沙利铂治疗老年晚期结直肠癌的临床观察

丁令池，田思源，陆俊国，姚卫东，张晓东

(南通市肿瘤医院，江苏 南通 226361)

结直肠癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，在我国仅次于肺癌、肝癌、胃癌和食管癌，位居第5位。5－氟尿嘧啶是治疗结直肠癌的基本化疗药物，联合亚叶酸钙可增加5－氟尿嘧啶的疗效，与奥沙利铂组成联合方案可用于晚期结直肠癌的一线治疗［1］。然而，由于无法确定老年患者是否能耐受化疗毒副反应，所以如何治疗老年晚期结直肠癌目前尚无明确定论［2］。希罗达是一种新型口服型氟嘧啶氨基甲酸酯盐，是在细胞内激活的口服型细胞毒性药物，能达到甚至超过静脉给药疗效的氟尿嘧啶类药物［3］。与5－氟尿嘧啶静脉滴注相比，希罗达有效率高，而毒副反应较轻，口服也更方便［4］。因此，作者采用希罗达联合奥沙利铂治疗老年晚期结直肠癌，旨在观察其疗效及毒副反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入组2011年1月至2012年2月我院收治的28例老年晚期结直肠癌患者，男性16例，女性12例;年龄65～79岁，中位年龄73岁;所有患者均经肠镜活检病理组织学证实，其中高－中分化腺癌8例，低分化腺癌13例，黏液腺癌6例，未分化癌1例;肝转移12例，肺转移9例，腹腔淋巴结转移8例，网膜转移2例，骨转移1例，同时存在肝肺转移4例;患者化疗前CT、MRI检查均有可测量病灶;行为状况评分≤2分，预计生存期≥3个月，均未接受过放疗、化疗，治疗前完善血常规、肝肾功能、心电图检查，各项检查均无化疗禁忌。

1.2 治疗方法 全组28例患者均接受化疗:奥沙利铂130 mg·m－2加入500 mL葡萄糖溶液中静脉滴注3 h，d1;同时口服希罗达1000 mg·m－2，每天2 次，连用14 d，21 d为1周期，每2周期评价疗效，有效继续治疗，无效退出该方案治疗。

1.3 疗效及毒副反应评价方法 疗效按照RECIST疗效评价标准进行评价:完全缓解(CR):所有目标病灶消失，至少维持4周;部分缓解(PR):基线病灶最大直径之和至少减少30%，至少维持4周;病变进展(PD):基线病灶最大直径之和至少增加20%或出现新的病灶;病变稳定(SD):基线病灶最大直径之和有减少但未达到PR或有增加但未达PD。中位肿瘤进展时间:指化疗开始至肿瘤进展的时间。毒副反应按NCI-CTC毒性标准评价。

2 结果

2.1 疗效 全组28例患者均完成2～6周期治疗，共完成84周期，平均3周期。28例患者均可评价疗效，其中 CR 1 例(3.6%)，PR 12 例(42.9%)，SD 11 例(39.3%)，PD 4 例(14.3%)，有效率为 46.4%，中位肿瘤进展时间为7.3个月。

2.2 毒副反应 主要表现为骨髓抑制、消化道反应、周围神经毒性、手足综合征，多数为Ⅰ～Ⅱ度。骨髓抑制明显，67.9%的患者出现不同程度的中性粒细胞减少，但未出现Ⅳ度中性粒细胞减少。消化道反应主要表现为恶心呕吐、口腔黏膜炎及腹泻。周围神经毒性主要为四肢末梢感觉神经障碍，是奥沙利铂的最主要毒副反应，发生率高达57.1%，但停止化疗后可逐渐缓解。手足综合征是希罗达的主要毒副反应。皮肤色素沉着及脱发较轻。全组无治疗相关性死亡。见表1。

3 讨论

结直肠癌早期治疗以根治性手术切除为主，其5 a生存率约50%，在临床诊断的结直肠癌中，约20% ～30%属于晚期，无法手术治疗，临床多采用以化疗为主的综合治疗。最近对来自13个随机对照研究的1365例进展期结直肠癌病例的Meta分析结果发现，接受5－氟尿嘧啶为主的化疗和支持治疗与对照组相比，其死亡风险减低了35%，中位生存时间延长了3.7个月［5］，5－氟尿嘧啶目前仍然是结直肠癌最基本的化疗药物。由于老年人器官功能有所衰退，同时合并有高血压、冠心病、糖尿病、脂肪肝等，因此对5－氟尿嘧啶的耐受性随之降低，同时5－氟尿嘧啶持续静脉滴注静脉炎发生率高，需住院治疗，而希罗达是新型口服氟尿嘧啶类药物，口服后首先被小肠黏膜以原形吸收，在肝脏经羧酸酯酶转化为无活性中间体5-DFCR，接着被肝脏和肿瘤组织中的胞苷脱氨酶转化为5’-DFUR，5’-DFUR在肿瘤组织内通过胸苷磷酸化酶催化形成5－氟尿嘧啶，由于肿瘤组织胸苷磷酸化酶浓度远高于正常组织，因此在肿瘤组织内5－氟尿嘧啶浓度明显高于正常组织，故希罗达对结直肠癌细胞具有高度的靶向性，从而提高了疗效，同时又最大程度降低了5－氟尿嘧啶对正常人体细胞的损害，治疗晚期结直肠癌单药有效率为24%［6］。奥沙利铂是第3代铂类抗肿瘤药，以DNA为靶点，铂原子与DNA链形成交联，由于奥沙利铂的DACH取代了CDDP的氨基，故其阻断DNA复制和转录的作用而发挥细胞毒作用，在临床上显示了与CDDP不同的抗肿瘤活性，且无交叉耐药［7］，对晚期结直肠癌的单药有效率为13% ～20%［6］。

表1 希罗达联合奥沙利铂治疗老年晚期结直肠癌患者的毒副反应 例

体外研究发现，希罗达联合奥沙利铂组成的方案与任何一种单药相比，能更加有效地抑制CXF280大肠癌细胞的生长，其原因是奥沙利铂可上调CXF280大肠癌细胞内将希罗达转化为5－氟尿嘧啶的酶，因此希罗达与奥沙利铂有协同作用［8］。本组患者采用该方案的有效率为46.4%，中位肿瘤进展时间为7.3个月，提示对于老年晚期结直肠癌患者，应该选择性采用联合方案进行姑息化疗，以缓解病情，改善生活质量，延长生存期，年龄并不能成为放弃联合方案化疗的主要因素。

老年结直肠癌患者采用本组方案化疗时，一个关键性问题是奥沙利铂和希罗达的剂量问题［9］。Cassidy等［8］发现若希罗达的剂量增加到2500 mg·m－2，大多数患者不能耐受，Ⅲ～Ⅳ度毒副反应高达33%，25%的患者第2周期需要将希罗达减量。Scheithauer等［10］减低希罗达用量至 1500 mg·m－2，有效率仅为34%。本组结果与前述研究结果相似。

奥沙利铂与希罗达的毒副反应无叠加。奥沙利铂主要毒副反应为蓄积性神经毒性［11］，本研究中57.1%出现周围神经毒性。希罗达的主要毒副反应是手足综合征及消化道反应，本研究中39.3%出现手足综合征，但停止化疗后一般可逐渐缓解，而且本组46.4%出现恶心呕吐，35.7%出现腹泻，但多数为轻度，临床无需特别处理。本组骨髓抑制明显，67.9%出现不同程度的中性粒细胞减少，但未出现Ⅳ度中性粒细胞减少，说明老年患者骨髓储备功能较差，联合化疗需重视骨髓功能的保护。

随着我国老龄人口的不断增多，结直肠癌的发病率也随之升高，临床应重视老年晚期结直肠癌的治疗，不因年龄因素而放弃积极治疗的机会，应根据患者机体状况，选择合适的治疗方案。作者采用希罗达联合奥沙利铂方案治疗，患者只需静脉输液1 d，希罗达可口服治疗，大大缩短了住院时间和节约了住院费用，同时还减少了因5－氟尿嘧啶引起的静脉炎。

综上所述，对于行为状况评分较好的老年结直肠癌患者，希罗达联合奥沙利铂方案是一种有效且安全的方案，值得临床进一步推广。.

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