MUC1在Ⅰ型子宫内膜癌组织中的表达模式及临床意义

赵时梅，罗 宇，任传伟，史 琳

(柳州医学高等专科学校病理教研室，广西柳州545006)

跨膜型黏蛋白1(MUC1)是一种人类肿瘤相关蛋白，定位于1q21［1］，除了肝细胞癌和肾上腺皮质癌外，在很多肿瘤中均有表达［2］。MUC1表达水平的上调同部分肿瘤如乳腺癌［3］的发生、发展关系密切，但MUC1蛋白表达与Ⅰ型子宫内膜癌的关系报道不多。2008年1月～2011年5月，我们采用免疫组化法检测了子宫内膜癌MUC1蛋白表达模式，并分析其表达与内膜癌临床病理参数的相关性，旨在为Ⅰ型子宫内膜癌的临床诊断和治疗在某些方面提供理论依据。

1 材料与方法

1.1 材料 选取柳州医学高等专科学校附属医院病理科2005年～2010年临床资料完整的子宫内膜病变标本141份，其中Ⅰ型子宫内膜癌55份(内膜癌组)，患者年龄29～67岁，中位年龄51岁;手术病理分期［国际妇产科联盟(FIGO)2000年标准］:Ⅰ期53例，Ⅱ期1例，Ⅲ期1例;病理分级G1级43例，G2级9例，G3级3例;淋巴结转移2例;肌层浸润≤1/2者51例，＞1/2者4例。单纯性增生子宫内膜标本36份(单纯组)、不典型增生内膜组织50份(不典型组)，另选30份增生期子宫内膜组织(增生组)作为对照。一抗MUC1(Ma695，1∶200)购自英国Novocastra公司，二抗及DAB试剂盒购自上海基因科技公司。

1.2 检测方法 所有标本均经10%甲醛固定、常规取材、脱水、石蜡包埋，制片、HE染色和免疫组化标记(EnVision二步法)。按试剂盒说明进行操作，采用pH 6.0柠檬酸盐缓冲液高温高压修复抗原，二氨基联苯胺(DAB)显色，苏木精复染及中性树胶封固。PBS代替一抗作为阴性对照，用已知阳性片作为阳性对照。结果判定标准:参照文献［4］显微镜下观察，在良好的组织结构及清晰的背景下细胞膜和(或)细胞质内出现棕黄色细颗粒为阳性细胞，阳性细胞数＜5%计为阴性(－)，5% ～20%计为低表达(+)，≥20%计为高表达(++)。表达于上皮细胞膜顶点和腺体腔源面为A模式，表达于整个细胞膜表面或细胞质为A/C模式。

1.3 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件，进行Kruskal wallis χ2检验。检验水准 α =0.05。

2 结果

2.1 MUC1表达 各组MUC1蛋白表达及其表达模式见表1。MUC1蛋白在增生组和单纯组主要表现为A模式，在不典型组和内膜癌组表现为A/C模式，P 均 ＜0.01。见图1～4。

表1 各组MUC1蛋白表达比较

2.2 相关性分析 与≥50岁者比较，年龄＜50岁者MUC1蛋白主要表达为A模式(P=0.044)，与组织学分级无关(P=0.678)。随肌层浸润深度增加、淋巴结转移出现、病理分期提高，MUC1蛋白更多表达为A/C模式，但因为本组样本资料分布不均，未进行统计分析。详见表2。

3 讨论

MUC1是一类具有复杂糖基结构的大分子糖蛋白，属于Ⅰ型跨膜蛋白，由核心肽和糖链组成。核心肽由胞内段、跨膜段和胞外段组成，胞内段和跨膜段在不同种属间的结构高度保守;胞外段含有以20个氨基酸为单位的串联重复序列，决定着MUC1的空间结构特异性和免疫原性。MUC1在人体主要存在于上皮组织，除在细胞表面产生润滑作用、保护上皮细胞免受外界侵袭外，还具有调节细胞间相互作用、介导细胞间信号转导并参与机体免疫调节等功能。正常情况下，MUC1在多种组织、器官上皮细胞近管腔或腺腔面，呈顶端表达，极性分布;但病理状态下，黏液素在正常组织中的表达模式会改变，包括表达量增加、减少及蛋白定位改变等。MUC1的改变与肿瘤的发生、发展密切相关，包括:①可诱导活化T细胞的凋亡，削弱宿主对肿瘤细胞的免疫抑制;②MUC1胞质尾恒定序列发生磷酸化改变，可通过影响信号转导而影响肿瘤的发生、发展;③充当一种抗黏附分子，促进肿瘤的侵袭、转移。本研究发现，MUC1在增生组主要表达在腺上皮的腔源面或表面，而在不典型组和内膜癌组中MUC1主要表达在瘤细胞膜和(或)细胞质中，失去极性特点。从增生期子宫内膜→单纯性增生宫内膜→不典型增生宫内膜→Ⅰ型子宫内膜癌，MUC1蛋白表达A/C模式逐渐增多，且表达信号增强。MUC1蛋白A/C模式在不典型组高于增生组、单纯组;在内膜癌组高于增生组及单纯组，与不典型组相比无差异。表明Ⅰ型子宫内膜癌病变早期即存在MUC1蛋白表达，在促进Ⅰ型子宫内膜癌的发生、发展过程中可能起一定作用，MUC1蛋白表达增强并呈现A/C模式可能是内膜组织癌变进程中的早期事件。

图1 MUC1在增生组中的表达

图2 MUC1在单纯组中的表达

图3 MUC1在不典型组中的表达

表2 MUC1表达与Ⅰ型子宫内膜癌临床病理参数的关系

图4 MUC1在内膜癌中的表达

肿瘤细胞的侵袭及转移是一个极其复杂的过程，涉及肿瘤细胞、宿主细胞及基质间的相互作用。MUC1在肿瘤的侵袭、转移过程中充当了一种抗肿瘤细胞黏附分子的作用。癌细胞表面高密度表达的MUC1丝状分子，可阻碍膜表面固定配体与其受体的相互作用，降低胞外基质内整合素介导的细胞间相互作用，使肿瘤细胞易于侵袭和转移［5］。然而在不同的肿瘤类型中，其作用不一。有报道，MUC1高表达与肾细胞癌分级、分期有关［6］。卵巢癌组织中MUC1表达随组织恶性程度升高而升高，并与临床分期及转移密切相关［7］;MUC1在胰腺癌、胆囊癌中MUC1 高表达［8，9］，与肿瘤细胞的侵袭转移呈正相关;而在乳腺癌组织中，表达与其转移及预后无关［3］。Sivridis等［10］研究发现，在子宫内膜癌组织中MUC1胞质表达者预后差，但也有学者认为MUC1的表达与子宫内膜样腺癌分级、分期及患者预后无关［11］。分析本组资料，随患者年龄增长内膜癌组织中MUC1蛋白更多地呈现A/C表达模式，提示MUC1蛋白表达可能与女性体内激素变化存在一定关系;MUC1蛋白变化与组织学分级无关，提示MUC1蛋白的变化可能未参与内膜癌的演进。我们认为，肿瘤的分化受多种基因的影响，而MUC1仅是其中一个因素，其异常表达不足以对肿瘤的分化程度产生决定性影响。

总之，在Ⅰ型子宫内膜癌中，MUC1表达状况可反映肿瘤的某些生物学特性，可作为评价肿瘤病情发展的一个参考指标。

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