卵巢癌多药耐药机制及其逆转药物的应用

(浙江中医药大学，杭州310000)

卵巢是人体器官中肿瘤的好发部位，在全部卵巢肿瘤中仅占2%～3%，而其在女性生殖器官恶性肿瘤中的发生率占第三位，死亡率居妇科肿瘤之首［1］。卵巢癌治疗手段主要是手术和化疗，其中化疗抗肿瘤作用确切，疗效显著［2］，患者的预后在很大程度上取决于化疗效果。化疗药物较大的毒副作用及长期应用易产生耐药的特性，极大的制约了化疗药物用药剂量及化疗效果。因此，在卵巢癌的治疗中，寻找安全有效的药物对现有的化疗药物增敏减毒或逆转耐药，对卵巢癌的治疗具有十分重要的意义。现就卵巢癌多药耐药(MDR)机制及逆转药物作一概述。

1 MDR的发生机制

MDR是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药产生耐药性后，对结构与作用机制不同的抗肿瘤药产生交叉耐药的现象［3］。MDR的产生是卵巢癌化疗失败的主要原因之一，耐药的卵巢癌细胞表现为自发凋亡能力明显下降和癌细胞无限制恶性增殖生长［4］。研究表明，MDR的产生是卵巢癌细胞免受化疗药物攻击的重要防御机制，是目前制约肿瘤患者化疗效果的最重要因素［5］。导致肿瘤产生MDR的机制很多，如肿瘤细胞内化疗药物浓度降低，谷胱苷肽依耐性解毒酶系统活性增加，细胞内DNA损伤耐受性或修复机制增加，DNA拓扑异构酶量或活性降低，癌基因激活异常表达等［6］。卵巢癌经典的MDR机制涉及ABC型膜载体蛋白家族，该家族有至少50种蛋白质。ABC转运蛋白能够将包括紫杉烷类在内的多种抗肿瘤药物排出细胞外，从而降低细胞内药物浓度，使细胞产生耐药性。ABC家族成员P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药相关蛋白、乳腺癌耐药蛋白(BCRP)及肺耐药相关蛋白(LRP)均参与了卵巢癌的 MDR［7，8］。P-gp 是由 MDR-1 编码的一种跨膜磷酰化糖蛋白，功能上是一种细胞膜ATP依赖泵，其运输的底物均为大的疏水性分子;能够转运多种结构功能不同的化学药物(如阿霉素、泰素等)，能够使细胞内药物外排，从而降低细胞内药物浓度，使细胞产生耐药［9］。BCRP与P-gp同属ABC转运蛋白超家族，作为药物排出泵导致细胞内药物浓度降低而产生对顺铂的耐药［10］。此外研究表明，LRP的表达与耐药存在因果关系，LRP能介导对顺铂、卡铂和烷化剂等一些P-gp不能介导之药物的耐药［11］;临床亦发现LRP在卵巢癌组织中呈中度阳性，LRP的高表达则对化疗反应差，生存期短［12］。因此实体瘤LRP表达与临床预后有关，其表达水平可客观地反映化疗的敏感性［13］。

2 MDR的逆转药物

2.1 西药 体外实验研究发现，多种物质具有全部或部分恢复耐药细胞对化疗药物敏感性的功能，包括耐药修饰剂，如Ca2+通道阻滞剂(维拉帕米)、钙调蛋白抑制剂(酚噻嗪)、抗疟药、环孢菌素A(CsA)及其衍生物;抗生素类;抗疟药物;雌激素、孕激素及抗激素类化合物;蛋白激酶抑制剂;表面活性剂;DNA修复抑制剂及特异性P-gp单克隆抗体等以及某些草药成分如姜黄素、胡椒碱、奶蓟、黄酮类、麻醉椒等［14］。但是，现有的MDR耐药逆转剂存在增加毒副作用乃至化疗药物毒性的风险，并且与肿瘤患者耐药产生机制的复杂多样密切相关。因此，研发新型的高效低毒的耐药逆转剂十分有必要。

3.2 中药 近年来国内外许多学者致力于采用某些中药或复方达到协同化疗药物治疗的目的。中医理论认为“阴寒内盛，气血凝滞”是恶性肿瘤发病的重要病机之一，并认为耐药肿瘤是放、化疗及相关治疗后阳气进一步亏虚、气血进一步凝滞而产生的必然病理结果［15］;气虚、寒凝和血瘀是卵巢癌最主要的症候要素，因此，益气温通是治疗卵巢癌重要的方法。复方附苓丸是我院肿瘤科根据多年临床经验，结合卵巢癌以气虚、寒凝及血瘀为症候要素的基础，根据桂枝茯苓丸化裁的有效方剂。方由附子、茯苓、赤芍、墓头回等药物组成，其组方充分体现了治疗卵巢癌温经扶正固本、理气化痰、活血化瘀、清热解毒的理念，印证了卵巢癌病因多样病机复杂的特点。多年来，我们在临床上以复方附苓丸结合顺铂治疗卵巢癌，取得了较好的协同作用。与单用化疗药物治疗相比，前者能更加显著地改善免疫指标水平，同时有利于减少并发症的出现。

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