恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎临床观察

张建春 翁锡定 张菊花 陈孙云

抗病毒治疗已公认是治疗慢性乙型肝炎的关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗[1]。目前，抗HBV 药物主要有干扰素与核苷（酸）类似物[2～4]。后者对HBV 的抑制作用明显，口服方便，但需长期服用，部分药物易出现耐药性。临床研究证明，恩替卡韦具有强效抑制HBV复制的活性，对HBV 多聚酶有抑制作用，是新一代抗HBV治疗的核苷类药物[5，6]。我们应用恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者，观察了疗效和安全性，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料 选择2010年6月～2011年9月我科住院及门诊治疗的慢性乙型肝炎患者60 例，男45 例，女15例，年龄18～58（31.23±8.27）岁。诊断符合慢性乙型肝炎防治指南的诊断标准[1]。入选标准包括：①年龄18～60岁；②HBeAg 阳性和HBV DNA 阳性持续6 个月以上；③ ALT 大于正常值上限2 倍以上。排除标准：①有证据提示为肝细胞癌；②有明显肝功能失代偿征象；③合并感染甲型、丙型、戊型或丁型肝炎、艾滋病、自身免疫性肝炎及其它原因所致的活动性肝炎；④6 个月内接受过干扰素、拉米夫定、免疫调节剂治疗；⑤对核苷或核苷类似物有过敏史；⑥孕妇、哺乳期妇女。随机将患者分成2 组。治疗组30 例和对照组。两组患者在性别、年龄、病情方面均具有可比性，经统计学处理，差异无统计学意义（P＞0.05）。

二、治疗方法 受试者均签署治疗知情同意书。治疗组口服恩替卡韦分散片（润众，正大天晴药业有限公司）0.5mg/d；对照组口服恩替卡韦片（博路定，中美上海施贵宝制药有限公司）0.5mg/d。两组疗程均为48 周。

三、检测方法 肝肾功能检测采用AU1700 全自动生化分析仪及配套试剂；HBV 血清标志物检测采用MODULARE170 全自动电化学发光免疫分析仪及配套试剂；应用荧光定量PCR 法（美国罗氏公司lightcycler 荧光定量PCR 分析仪和上海复兴实业公司提供的试剂盒）检测HBV DNA，检测下限为1×103拷贝/毫升。

四、统计学方法 应用SPSS10.0 软件进行统计学分析，计量资料以±s 表示，用t 检验，计数资料以百分率表示，采用x2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

一、两组血清HBV DNA 阴转率的比较 两组在各观察点差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组不同治疗时间HBV DNA 阴转率（%）的比较

二、两组HBeAg 转阴率的比较 差异均无统计学意义（P＞0.05），见表2。

表2 两组HBeAg 转阴率（%）的比较

三、两组ALT 复常率的比较 差异均无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组ALT 复常率（%）的比较

四、不良反应 两组患者治疗过程中均未出现严重不良反应。

讨论

我国慢性乙型肝炎高发病率给社会和家庭带来了沉重的负担。慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制HBV DNA，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、肝细胞癌及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间[7]。研究表明，抗病毒治疗不仅能够降低HBV DNA 载量，获得生化指标改善，增加HBeAg 血清转换的机会，更重要的是能够获得组织学改善。

目前，在我国上市的核苷类似物药物有拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定。他们都有共同的特点，如抗病毒效力较强，使用期间没有明显的不良反应。但是，它们都同样存在给药时间长、不能轻易停药或一旦停药有可能出现“反弹”和“复发”现象和长期应用有耐药的可能等问题[7]。

恩替卡韦是由美国百时美-施贵宝公司研制开发的一种2’-戊环脱氧鸟嘌呤核苷类似物，于2005年11月以“博路定”的商品名在中国批准上市。体外试验表明，恩替卡韦比其他核苷类似物更有效。恩替卡韦的作用靶点为HBV 的逆转录酶，可以在3 个环节抑制HBV 逆转录酶活性，包括碱基引导、从mRNA 前体反转录成负链以及HBV DNA 正链的合成。恩替卡韦是目前抗HBV 作用最强的药物之一，通过抑制病毒复制，改善肝功能，显著提高了患者的生活质量。该药已逐渐成为目前抗病毒治疗的一线优势药物，且具有长期使用耐药率低、安全、耐受性好等优点[8]。所需药物浓度很低，在转染HBV 全基因组并稳定分泌病毒抗原的HepG2.2.15 细胞模型中，50%有效浓度（EC50）为 0.00375μmol／L，明显优于拉米夫定。恩替卡韦对乙型肝炎病毒多聚酶具有较强抑制作用，且不易发生耐药[7]。恩替卡韦引起50%细胞毒的浓度（CC50）约为30nmol／L，约比抑制病毒复制所需浓度高8000倍。恩替卡韦对线粒体DNA 无明显影响。恩替卡韦抗乙型肝炎病毒的疗效已得到国内外大规模临床试验的证实，对于拉米夫定耐药的患者也表现出临床疗效，而且患者能良好耐受恩替卡韦。恩替卡韦的基因耐药屏障较高，对拉米夫定失效的慢性乙型肝炎患者，换用恩替卡韦治疗可有效抑制拉米夫定耐药性HBV 感染[9]。II 期和III 期临床研究结果证实，恩替卡韦在病毒学、组织学和生物化学改善方面优于拉米夫定，安全性和不良反应与拉米夫定相似，恩替卡韦对拉米夫定耐药患者同样有效[10，11]。初治患者服用恩替卡韦4年的累积耐药率为 1.2%[6]。

马中英等对恩替卡韦分散片在人体的生物效性进行了研究，结果显示其余博露定的生物利用度等效[12]。本试验观察了博路定与恩替卡韦分散片治疗慢性乙型肝炎患者的抗病毒疗效和安全性，结果显示患者服用恩替卡韦分散片0.5mg／d，治疗 l2 周、24 周、48 周后，在血清 HBV DNA 阴转率、HBeAg 阴转率和ALT 复常率等方面均与博路定无差异。在48 周试验中未发生严重不良反应。慢性乙型肝炎病情复杂，治疗时间长，选用更为经济合理的药物，可减轻患者负担。国产恩替卡韦与进口恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的疗效相当，不良反应发生率较低，更具价格优势，值得临床进一步验证。

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