大剂量干扰素α-2b治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效观察

谢东文

我国现有乙型肝炎病毒感染者约为9300 万，其中慢性乙型肝炎患者约2000 万。慢性HBV 感染者病情进展，大多可死于肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌[1]。目前，尚无特效药物能阻止这种疾病的恶性发展过程。临床上主要应用抗病毒药物干扰素-α 和核苷类似物治疗慢性乙型肝炎患者。但这两类药物的剂量、疗程和影响疗效的因素都还需要进一步研究[2，3]。我们应用大剂量干扰素α-2b 治疗慢性乙型肝炎患者，收到了较好的临床疗效，现将有关资料报告如下。

资料与方法

一、病例选择 2009年9月至2011年10月我科收治的127 例慢性乙型肝炎患者，男性80 例，女性47 例，年龄20～58岁，平均年龄 35.4±8.0岁。平均病程 10.2±2.3年。诊断符合中华医学会肝病学分会和感染病学分会修订的《慢性乙型肝炎防治指南》[1]标准。全部病例治疗前ALT 升高，HBeAg 和HBV DNA 均阳性，未应用过其他抗病毒药物和免疫调节药物治疗。排除甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和戊型肝炎病毒等重叠感染，排除自身免疫性疾病，无重要脏器病变和神经精神病史。

二、治疗方法 随机将患者分为治疗组72 例，给予干扰素α-2b（安达芬，安徽安科公司）6MU 肌肉注射，每日1 次，1月后改为隔日1 次，疗程6 个月；对照组55 例，给予安达芬3MU 肌肉注射，用法同治疗组。

三、检测方法 使用全自动生化分析仪（日本日立公司）检测血清ALT；采用ELISA 法检测血清HBV M（上海科华生物工程股份有限公司）；采用实时荧光定量PCR 法检测HBV DNA 水平（上海科华生物工程股份有限公司）。

四、疗效评价标准 ①完全应答（CR）：ALT 正常，HBV DNA 阴转，HBeAg 转阴或 / 和 HBeAb 转阳；②部分应答（PR）：ALT 正常，HBV DNA 和 /或 HBeAg 未转阴，或 HBV DNA 和 /或 HBeAg 转阴，但 ALT 未正常；③无应答（NR）：未达到上述有效标准者。

五、统计学方法 应用SPSS13.0 统计软件进行x2检验，P＜0.05 被认为有统计学差异。

结果

一、两组患者疗效的比较 两组患者在治疗结束后随访6 个月，结果治疗组患者在HBeAg 阴转、HBV DNA 转阴和ALT 复常方面均优于对照组（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者疗效（%）的比较

二、综合应答情况的比较 在随访6 个月时，治疗组综合应答率优于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组综合应答情况（%）的比较

三、不良反应 在治疗组72 例患者中，在治疗开始阶段发生流感样症状 70 例 （97.2%），ALT 明显升高 20 例（27.8%），白细胞减少66 例（91.7%），血小板减少12 例（16.7%），焦虑及抑郁3 例（4.2%）；对照组则分别为87.3%、3.6%、54.5%、1.8%和1.8%。两组患者经对症处理后，继续用药治疗，均完成疗程，无中途退出病例。

讨论

慢性乙型肝炎发病的基本因素是持续的病毒复制和机体对病毒的免疫反应。大多数慢性乙型肝炎患者对HBV 免疫耐受，难以通过免疫反应清除病毒[4，5]。目前，对慢性乙型肝炎的治疗策略是长期最大限度地抑制病毒复制，或通过增强机体免疫反应来提高清除病毒能力。干扰素是目前公认治疗慢性乙型肝炎的重要药物，具有增强清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒的作用[6]。以往研究已经证实，干扰素治疗慢性乙型肝炎在相对确定的疗程内患者的病毒抑制率和HBeAg阴转率或血清学转换率较高，停药后复发率较低。取得持续应答的患者可改善远期预后，并能减少肝硬化和肝细胞癌的发生率，提高生存率[7]。

干扰素治疗有明确的适应证、基本治疗方案和疗程，在治疗过程中应加强随访和监测。由于患者的诸多个体因素不同，如感染途径、性别、年龄、遗传背景、病程长短、病情程度、药物敏感性、对不良反应耐受力、病毒基因型等，患者对乙型肝炎病毒的免疫反应能力也不相同，按同样治疗方案治疗的疗效或起效时间也不尽一致。因此，在治疗过程中应根据患者具体情况实施个体化治疗，以取得更好的疗效。与其他抗病毒治疗药物相比，患者对干扰素治疗反应的个体差异更大、疗效影响因素更复杂。根据病毒学或血清学应答情况和不良反应调整剂量或者疗程，更需要针对患者的具体情况实施个体化治疗方案[8～10]。美国肝病研究学会和欧洲肝病学会的指南推荐聚乙二醇干扰素α-2a 作为优先选择的药物之一。一般认为，相对年轻的患者、希望近年内生育的患者、期望短期完成治疗的患者、初次接受抗病毒治疗的患者，应优先推荐疗程相对较短且相对固定的干扰素治疗。已经公认，免疫清除期慢性乙型肝炎患者适合抗病毒治疗。这个时期的患者ALT 水平升高伴随肝细胞炎性反应性坏死，血清HBV DNA 水平比免疫耐受患者降低。根据患者ALT 水平来把握干扰素治疗时机非常重要。

ALT 水平变化是慢性乙型肝炎患者免疫反应比较直观的指标。免疫清除期患者的ALT 水平随免疫反应状态不同，呈现“升高、下降、复常”动态变化。ALT 水平较高的患者免疫反应较强，ALT 较低患者免疫反应较弱，ALT 正常时免疫反应更弱。ALT 较高水平、血清HBV DNA 较低水平、较明显的肝细胞炎性反应坏死的患者经抗病毒治疗后持续应答率较高。但患者免疫反应过于强烈，干扰素治疗时免疫反应可能进一步增强，有导致肝脏失代偿的风险[11]。

我们应用干扰素治疗慢性乙型肝炎患者127 例，在治疗结束和随访6 个月时，接受大剂量干扰素治疗组的72 例患者 HBeAg 阴转、HBV DNV 阴转和 ALT 复常率分别为41.7%、83.3%、86.1%和43.1%、79.2%和80.6%，而小剂量治疗的 55 例患者则分别为 29.1%、54.5%、49.1%（P＜0.05）和27.3%、47.3%、47.3%（P＜0.05）; 在随访 6 个月时，两组综合疗效的比较，CR（41.7%对25.5%）和NR（9.7%对34.6%）均有显著性差异（P＜0.05）；在大剂量治疗组患者中，流感样症状（97.2%）、ALT 明显升高（27.8%）和白细胞减少（91.7%）发生率明显高于小剂量治疗组（分别为87.3%、3.6%和54.5%，说明在合适的患者给予大剂量干扰素治疗能获得更好的综合应答率。

慢性乙型肝炎治疗是否有效的关键是看乙型肝炎病毒的清除与否，即HBeAg 和HBV DNA 的持续转阴。应用干扰素治疗慢性乙型肝炎的目的是清除体内HBeAg 及HBV DNA，诱导血清HBeAg 转为HBeAb，也促进ALT 恢复正常和肝功能的改善。干扰素的作用机理在于阻断病毒复制，但不能进入宿主细胞直接杀死病毒，而是与肝细胞膜受体结合，激活一系列反应，使抗病毒蛋白质基因去阻抑而活化，产生抗病毒蛋白质，这种蛋白质可抑制病毒信息传递，从而阻止病毒在宿主细胞内增殖。同时，通过调节机体的免疫活性而协同抗病毒作用。目前，临床上应用干扰素治疗乙型肝炎的近期目的是减轻肝细胞损害，防止发生肝功能失代偿，在治疗结束时或治疗结束后6～12 个月，HBeAg 转阴或HBV DNA 转阴，并且ALT 复常。治疗的长期目标是防止ALT 波动，防止发展至肝硬化或肝细胞癌，最终提高患者生活质量，延长生存期。

在应用干扰素治疗过程中所引起的副作用如流感样症状、白细胞下降、血小板减少等较常见，经临床相应处理后，患者一般均能耐受，可继续用药治疗，本组未见严重的毒副作用。

[1]中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.实用肝脏病杂志，2011，14（2）：81-89.

[2]张福奎，贾继东，王宝恩.慢性乙型肝炎的治疗.中华肝脏病杂志，2000，8（4）:253.

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[4]Brunetto MR，Moriconi F，Bonino F，et al.Hepatitis B virus surface antigen levels:a guide to sustained response to peginterferon alfa-2a in HBeAg-negative chronic hepatitis B.Hepatology，2008，49:1141-1150.

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