替比夫定联合阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者疗效观察

常家宝 薛 蓉 冯艳红 戴玮玮 李 丽 吴卫锋 邱 洁 杨永峰

慢性乙型肝炎炎是一种持续性和进展性的疾病，严重影响人类的生命安全。乙型肝炎病毒感染已经是一个严重的公共卫生问题。在拉米夫定上市之前，还没有一种能有效控制乙型肝炎病毒复制和传播的药物。在拉米夫定上市以后，使患者的病毒学、生化学得到控制。随着用药时间的延长，产生耐药的问题越来越严重，1、2、3、4年耐药率分别为 14%、38%、49%、66%[1]。部分拉米夫定耐药患者会出现肝病加重，或者发展为重型肝炎[2]，。因此，针对拉米夫定耐药患者如何选择药物重新治疗，并达到优化的治疗效果，也是临床工作的一个重要课题。目前，临床普遍选择联合阿德福韦酯，或者只选择阿德福韦酯治疗。我们鉴于替比夫定存在较高的HBeAg 转换率，对拉米夫定耐药患者改用替比夫定联合阿德福韦酯治疗。从替比夫定的Ⅲ期临床研究发现，无论HBeAg 阳性患者还是HBeAg 阴性患者，治疗1年或者2年的疗效明显优于拉米夫定组，治疗两年后HBeAg 转换率高达29%[3]，Lai[4]和Marcellin[5]等的研究表明，与其他核苷类似物比较替比夫定拥有较高的HBeAg 转换率。阿德福韦酯在体内迅速代谢为母体药物阿德福韦，作用于DNA 多聚酶的不同靶点，抗病毒的位点不同于拉米夫定。因此，阿德福韦酯与拉米夫定不具有交叉耐药，阿德福韦酯有较强的活性[6]。我们应用替比夫定联合阿德福韦酯治疗32 例拉米夫定耐药的患者，现报道如下。

资料与方法

一、病例选择 自2008年1月至2011年10月在本院就诊的慢性乙型肝炎患者60 例。诊断参照2000年《病毒性肝炎防治方案》[7]的标准。有慢性HBV 感染史，HBsAg 阳性6 个月以上，HBeAg 阳性或阴性，年龄 21～55岁之间。有证据证明系拉米夫定耐药的病人。LAM耐药的判断标准：1）接受至少 36 周 LAM治疗后，HBV DNA＞1×105拷贝 /毫升；2）接受至少 24 周 LAM 治疗后，HBV DNA 水平曾 ＜1×105拷贝/毫升，但在以后的检测中发现HBV DNA≥1×105拷贝/毫升；3）在治疗过程中，确证为YMDD 变异和HBV DNA≥1×105拷贝/毫升。排除标准：合并感染人类免疫缺陷病毒（HIV）、HCV、HDV；合并其他肝脏疾病如酒精性肝病和自身免疫性肝病，排除妊娠或哺乳期妇女。

二、治疗方法 32 例患者给予替比夫定（北京若华公司）600mg/d，阿德福韦酯（葛兰素史克中国公司）10mg／d 治疗；28 例患者给予阿德福韦酯（葛兰素史克中国公司）10mg／d治疗。两组疗程至少1年。

三、检测 HBV DNA 采用荧光定量PCR 法检测，仪器为PE5700 型基因扩增仪，试剂由深圳匹基公司提供；HBV标志物检测采用ELISA 法（上海科华生物工程股份有限公司）；肝功能采用日本奥林巴斯公司AU2700 全自动生化仪及配套试剂检测。

四、统计学分析 采用SPSS11.0 软件进行统计学分析。采用x2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

一、治疗前后HBV DNA 阴转情况 治疗期间两组HBV DNA 阴转率随着治疗时间的延长逐渐上升，见表1。

二、两组患者血清HBV DNA 水平变化 见图1。联合治疗组患者血清HBV DNA 水平在治疗初期迅速下降。在12周时出现平稳下降，以后保持在低水平；阿德福韦酯治疗患者在12 周时下降明显，其后也平稳下降，但水平高于联合治疗组。在初期有效的病例在治疗末期部分患者出现了病毒学反弹。

表1 两组患者血清HBV DNA 阴转率（%）的变化

三、治疗前后ALT 变化情况 联合治疗患者血清ALT水平下降迅速，在12 周左右基本正常，52 周时93%患者肝功能正常；阿德福韦酯治疗患者在12 周时肝功能也基本正常，但在52 周时只有75%肝功能保持正常。

图1 两组患者HBV DNA 水平变化

四、HBeAg 转阴和HBeAg 血清学转换情况 联合治疗组HBeAg 转阴率为37.5%，阿德福韦酯治疗组为7.0%，联合治疗组HBeAg 血清学转换率为18.8%，阿德福韦酯治疗组为3.5%较（P＜0.01），具有统计学差异。

五、安全性评价 在整个治疗期间，联合治疗组有1 例出现乏力、肌肉酸痛和血清CK 升高。加用易善复治疗后症状缓解，CK 恢复正常，未发生其他不良反应。

讨论

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎是乙型肝炎治疗的一个里程碑。自从它上市以来，减轻了很多患者的痛苦，也挽救了一大批患者的生命，它的疗效和安全性也已被确认，但长期用药后易出现病毒变异和耐药，却不易解决。

针对拉米夫定耐药患者，学术界给出了不同的解决方案[8]。替比夫定在抗病毒和降低病毒的耐药性上优于拉米夫定，且具有较高的HBeAg 转换率，目前有明确的证据说明它在抗病毒的同时具有一定的免疫调节作用。

我国有一大批患者在出现拉米夫定耐药后直接改用了ADV 治疗。本组资料说明单药治疗在52 周时HBV DNA＜500 拷贝/毫升者超过90%，大于75%患者肝功能正常，也解决了这些患者耐药的困境。我们考虑到替比夫定具有较高的HBeAg 血清学转换率，且具有强效快速抑制血清HBV DNA的能力，所以选择了联合方案。

本研究在治疗期间患者HBV DNA 迅速下降，在12 周后出现平稳下降，至52 周时联合组患者血清HBV DNA 仍保持在低水平。联合治疗组在安全性及耐药性方面均获得了肯定的结果。

[1]中华医学会肝病学分会和感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.实用肝脏病杂志，2011，14（2）：81-89.

[2]Fungs K，Lok AS.Management of hepatitis B patient with antiviral resistance.Antivir Ther，2004，9：1013-1026.

[3]Liaw YF ，Gane E，Leung N，et al.2-Year GLOBE trial results：telbivudine is superior to lamivudine in patients with chronic hepatitis B.Gastroenterology，2009，136:486-495.

[4]Lai CL.Leung N，Teo EK，et al.A 1-year trial of telbivudine，lamivudine，and the combination in patients with hepatitis Be antigen-positive chronic hepatitis B.Gastroenterology，2005，129:528-536.

[5]Marcellin P，Chan HLY，Lai CL，et al.In hepatitis B patient treated with either adefovir or telbivudine，maximal early HBV suppression at 24 weeks predicts optimal one-year efficacy.J Hepatol，2007，46（suppl 1）:s193.

[6]中华医学会传染病与寄生虫病学分会和肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志，2000，8（6）：324-329.

[7]侯金林，于乐成.慢性乙型肝炎抗病毒治疗方案优化.中华肝脏病杂志，2009，9:45-49.

[8]贾继东，侯金林，尹有宽，等.替比夫定或拉米夫定抗乙型肝炎病毒的疗效预测探讨.中华肝脏病杂志，2007，15:342-345.