磺达肝癸钠与依诺肝素的治疗对比分析

赵琳 汤建民

诺肝素

冠心病在西方国家是导致死亡的首要原因之一，而在我国随着经济发展，人们饮食结构、生活方式的改变，冠心病的发病率呈逐渐上升趋势，已成为危害我国人民身体健康的常见病、多发病。目前抗血小板、抗凝、PCI、冠状动脉旁路移植术等成为其主要治疗方法，并取得了巨大进展。但多种抗血小板、抗凝药物的应用或联合应用，导致出血的发生率明显上升。有研究显示出血是心肌梗死、脑卒中、死亡的重要预测因素［1］，出血的发生可能部分抵消了抗凝、抗血小板治疗的临床获益。临床上亟待一种安全有效的抗凝药物。磺达肝癸钠是一种新型抗凝药物，主要作用于凝血级联反应中的Xa因子而发挥作用，临床用药的安全性尚不明了，与低分子肝素相比治疗NSTE-ACS患者安全性如何，国内尚无系统性研究。本研究通过在NSTE-ACS患者PCI使用磺达肝癸钠和依诺肝素，对比分析不良心血管事件和出血的发生率，评价了磺达肝癸钠的疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年9月至2011年9月我院及郑州大学第二附属医院心内科住院患者，采集所有患者临床资料，包括病史、体格检查、生化检查、心脏彩超、胸片等，根据欧洲心脏病学会NSTE-ACS诊断指南［2］确诊为NST-ACS共70例(其中男性36例，女性34例)均接受PCI。所有患者均排除:①急性ST段抬高性心肌梗死。②已知对肝素、依诺肝素、磺达肝癸钠过敏的患者或不能耐受者(包括肝素引起的血小板减少症)。③怀孕或哺乳期妇女。④有抗凝禁忌证者。⑤出血危险性较大者:现在或过去3个月有出血性疾病史(包括消化道出血、肉眼血尿、粪便潜血实验阳性)。⑥入组时收缩压≥180 mm Hg和/或舒张压≥105 mm Hg。⑦急性细菌性心内膜炎患者。

1.2 治疗方法 将入选患者随机分为2组:A组36例(NSTEMI24例，UA12例)，B组 34例(NSTEMI23例，UA11例)。2组均给予常规药物治疗:肠溶阿司匹林、氯吡格雷、或联合使用了IIb/IIIa受体拮抗剂(替罗非班)、β-受体阻滞剂、ACEI或ARB、硝酸酯、他汀类等基础药物治疗，且积极控制危险因素。两组患者在性别、年龄、临床类型、冠心病危险因素(吸烟、高血脂、糖尿病、高血压)、术前血红蛋白、血小板计数及凝血指标上差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。在上述综合基础治疗上A组应用磺达肝癸钠(安卓，由葛兰素史克公司生产)2.5 mg，1次/d，皮下注射;B组应用依诺肝素(克赛，赛诺菲-安万特公司生产)1 mg/kg，每12 h1次，皮下注射。两组均在接受初始抗凝治疗的72 h内接受冠脉造影，并符合冠脉内支架植入术条件［3］，植入药物涂层支架。术中常规剂量应用普通肝素85IU/kg，若联合使用了IIb/IIIa受体拮抗剂(替罗非班)时减量为60 IU/kg。PCI术后继续使用原剂量磺达肝癸钠或依诺肝素，共7 d。

1.3 观察指标 分别在9 d、30 d、90 d对患者进行门诊或电话随访:①对死亡(包括心血管性死亡及非心血管性死亡)、再梗死［4］和紧急靶血管重建发生率作出统计。②两组出血情况:①严重出血:致死性出血、颅内出血、眼内出血、心脏填塞、出血伴有血流动力学改变需特殊治疗(内镜、手术、补液、输血等)、血红蛋白降低≥5 g/L。②轻度出血:包括鼻黏膜出血、结膜下出血、痰带血丝、肉眼血尿、呕血、牙龈出血、针刺部位瘀斑及血肿(血肿直径＜5 cm)、便血、黑便等，或无明显出血部位，血红蛋白降低均小于5 g/L。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0软件进行统计学分析处理。计量资料以均数±标准差()表示，采用t检验。两组率的比较采用χ2检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组不良心血管事件发生率比较(见表1)9 d时磺达肝癸钠组再梗死1例，依诺肝素组死亡1例;30 d时磺达肝癸钠组紧急血运重建1例，依诺肝素组死亡1例，再梗死1例;90 d时依诺肝素组死亡1例，再梗死1例。两组不良心血管事件发生率比较无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 两组出血情况比较(见表2) 两组出血情况比较具有统计学意义，尤其是轻度出血磺达肝癸钠组明显低于依诺肝素组(P＜0.05)。

2.3 两组复合终点的比较 90 d磺达肝癸钠组的复合终点的发生率为11.1%;依诺肝素为50.0%(见表3);两组比较差异有统计学意义(χ2=12.59，P ＜0.05)。

表1 磺达肝癸钠组(A组)和依诺肝素组(B组)不良心血管事件的比较

表2 磺达肝癸钠组(A组)和依诺肝素组(B组)出血发生率的比较

表3 磺达肝癸钠组(A组)和依诺肝素组(B组)复合终点发生率的比较

3 讨论

从ACS的发病机制来看，抗血小板、抗凝治疗是其治疗基石［5］，临床上常用的抗凝药物有肝素、低分子肝素。但是随着多种抗血小板、抗凝药等药物的联合应用，出血并发症是临床医生面临的严峻问题。根据目前对抗凝机制的不断深入理解和临床医生更多关注直接、有效、安全和方便的抗凝药物成为抗凝药物发展的主线。

磺达肝癸钠是一种新型的抗凝药物，它是第一个人工合成的戊多糖，是目前临床可用的唯一的选择性间接Xa因子抑制剂。其完全采用化学方法合成，降低了病原微生物污染和资源缺乏的潜在风险。由于其化学结构明确，与Xa因子具有高度亲和力，以可逆的非共价结合并可从抗凝血酶(AT)激活的Xa因子复合物中释放出来参与再利用。磺达肝癸钠使抗凝血酶对Xa因子的抑制能力扩大了300倍，导致Xa因子的快速抑制凝血级联反应的进程，从而减少凝血酶产生及纤维蛋白形成。磺达肝癸钠不与血小板结合，不能抑制血小板聚集，也不与血小板因子4相互作用故极少发生肝素诱导血小板减少症(HIT)。皮下注射磺达肝癸钠的绝对生物利用度接近100%，清除半衰期为17 h，可以每日给药1次，不需监测APTT，并不需根据年龄调整剂量。磺达肝癸钠在化学特性、作用机制上存在优势，那么在临床应用中两者有何差异，国内尚无与低分子肝素大样本量、系统的研究对照分析。

本研究中观察到:①在NSTE-ACS患者中进行PCI，分别使用磺达肝癸钠、依诺肝素抗凝治疗，随访观察的不良心血管事件无统计学意义(5.5%VS 14.3%)。由此得出磺达肝癸钠和依诺肝素在治疗NSTE-ACS中疗效相当。这可能与磺达肝癸钠和依诺肝素同属肝素类抗凝剂、作用机制相似有关。②两组出血发生率相比具有统计学意义，使用磺达肝癸钠的出血风险低于依诺肝素，主要表现在轻微出血上。可能机制:磺达肝癸钠只有抗Xa因子活性，无抗IIa因子活性，并且在达到治疗剂量后抑制抗凝血酶生成率不随浓度的增加而增加，因此不增加出血风险，可能和体内的抗凝血酶得到充分利用有关［6］。③该试验中磺达肝癸钠组和依诺肝素组的90 d不良心血管事件、出血的复合终点分别为11.1%、50.0%，两组比较有统计学意义。可能为磺达肝癸钠组的不良心血管事件不比依诺肝素组增加，而出血明显减少，带来的临床净获益优于依诺肝素组，并且这种临床获益可以长期存在。

有些国际大规模临床研究［7-9］的结果为各指南关于ACS治疗方案中对于磺达肝癸钠的推荐级别了奠定基础。还有些研究对应用磺达肝癸钠进行了成本效益分析，发现其较及依诺肝素及普通肝素在北美洲可节约1亿美元/年［10］。

综上所述，磺达肝癸钠是一个临床应用疗效确定，安全性高，使用方便的新型抗凝剂，治疗前景较好。

［1］ Eikelboom JW，Mehta SR，Anand SS，et al.Adverse impact of bleeding on prognosis in patients with acute coronary syndromes.Circulation，2006，114:774-782.

［2］ 欧洲心脏病学会非ST段急性冠脉综合征治疗指南工作组，ESC非ST段抬高急性冠脉综合征治疗指南，(颜红兵、杨艳敏)［医学卫生］医心评论，2011:8-9.

［3］ The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology.Guidelines for Percutaneous Coronary Interventions.European Heart Journal，2005，(26)，804-847.

［4］ The OASIS-6 Trial Group.Effects of Fondaparinux on Mortality and Reinfarction in Patients With Acute ST-Segment Elevation Myocardial Infarction.JAMA，2006，295(13):1519-1530.

［5］ Stone GW，McLaurin BT，Cox DA，at al.Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes.N Engl J Med，2006，355:2203-2216.

［6］ Simoons ML，Bobbink IW，Boland J，et al.A dose-finding study of fondaparinux in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes:the Pentasaccharide in Unstable Angina(PENTUA)Study.J Am Coll Cardiol，2004，43(12):2183-2190.

［7］ Harrington RA，Becker RC，Cannon CP，et al.Antithrombotic therapy for non-ST-segment elevation acute coronary syndromes:A-merican College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines(8th Edition).Chest，2008，133(6 Suppl):670-707.

［8］ Antman EM，Hand M，Armstrong PW，et al.2007 focused update of the ACC/AHA 2004 guidelines for the management of patients with ST-elevation myocardial infarction:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines.J Am Coll Cardiol，2008，51(2):210-247.

［9］ Canadian Cardiovascular Society，American Academy of Family Physicians，American College of Cardiology，et al.Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation:the Task Force on the 17 Management of STSegment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology.Eur Heart J，2008，29(23):2909-2945.

［10］ Mehta SR，Boden WE，Eikelboom JW，et al.Antithrombotic therapy with fondaparinux in relation to interventional management strategy in patients with ST and non-ST-segment elevation acute coronary syndromes:an individual patient-level combined analysis of the Fifth and Sixth Organization to Assess Strategies in Ischemic Syndromes(OASIS 5 and 6)randomized trials.Circulation，2008，118(20):2038-4618.