柴贝止痫汤单药及合并用药治疗难治性癫痫临床观察*

郑香春，李淑芳，刘金民

（北京中医药大学东方医院急诊科，北京 100078）

柴贝止痫汤单药及合并用药治疗难治性癫痫临床观察*

郑香春，李淑芳，刘金民

（北京中医药大学东方医院急诊科，北京 100078）

[目的]观察单药及添加柴贝止痫汤对难治性癫痫（IE）的临床效果与安全性。[方法]采用开放性自身对照试验的方法，对确诊的10例IE患者采用柴贝止痫汤单药治疗、21例IE患者采用添加柴贝止痫汤治疗，经12周治疗后进行评价，观察周期为2011年1—10月。按常规计算有效率。并进行临床观察和实验室检查。[结果]按例数分析，全部31例IE患者，同治疗前比较总有效率为45.16%，其中单药治疗组总有效率为50%，添加治疗组总有效率为42.86%。按发作类型分析（46例次），单药治疗组及添加治疗组IE发作总有效率分别为58.33%和41.18%，对各型癫痫发作的总有效率：单纯部分性发作分别为50%和30%，复杂部分性发作分别为40%和50%，部分发作继发全面性发作分别为75%和50%，全面性发作分别为100%和25%。各型癫痫发作的疗效差异无统计学意义。不良反应为轻至中度，耐受性良好。[结论]柴贝止痫汤治疗难治性癫痫是安全有效的方法之一。

柴贝止痫汤；难治性癫痫；疗效

癫痫是神经科常见病、多发病，一般认为，经过正规的一线抗癫痫药物治疗，约有80%的患者能够获得满意的控制，但是仍约有20%的患者继续发作而成为难治性癫痫（IE）。因此，寻找新的抗癫痫药物（AEDs）是临床医师和药理学家的目标。笔者自2011年1—10月开展了柴贝止痫汤治疗难治性癫痫患者的自身对比、开放性临床观察，现将结果报道如下。

1 资料和方法

1.1 临床资料

1.1.1 病例来源 2011年1—10月于北京天坛医院癫痫中心、北京中医药大学东方医院就诊的癫痫患者。

1.1.2 入选标准 1）年龄4～65岁。2）符合1981年国际抗癫痫联盟制定的癫痫和癫痫综合征的国际分类方法。3）影像学及临床排除急性感染、中毒、代谢、颅内占位性病变（如肿瘤和寄生虫）、血管畸形或其他颅内变性疾病等。4）病程中正规服用过多种传统AEDs，血药浓度测定在治疗范围，仍每月发作≥4次。5）排除颅内占位性病变及其他进行性神经系统疾病。6）无严重的器质性疾病、精神病或严重智能障碍。7）无长期服用任何其他药物史。8）征得患者或其亲属同意。9）未用任何抗癫痫药物者入选单药治疗组。10）目前正在应用正规抗癫痫药物者入选柴贝止痫汤作为添加药物治疗组。

1.1.3 排除标准 1）非癫痫发作者。2）有恶性病变者。3）有进行性或变性疾病者。4）3个月内服用乙酰唑胺等碳酸酐酶抑制剂、维生素C，以及长期服用抗酸剂或钙剂或可能导致肾结石的药物者。5）正在妊娠、研究中可能妊娠的妇女或哺乳妇女。6）接受其他试验用药者。7）正在服用其他中成药治疗癫痫的患者。8）不能按时服药、随诊和正确填写观察日记者。

1.1.4 病例资料 依据上述标准，入选31例。31例患者均经临床及脑电图检查证实，均符合IE的诊断标准，均除外医源性癫痫。无失访、退出及自行停药病例。1）性别：男 15例，女 16例。2）年龄：4～45岁（平均 19.87 岁）。3）病程：3个月～21 a（平均 7.29 a）。4）发作频率：入组前3月内发作频率12～1 690次（平均175.06次）。5）用药情况：入组前曾用抗癫痫药物者21例（卡马西平4例，丙戊酸3例，苯巴比妥2例，托吡酯2例，拉莫三嗪1例，卡马西平＋拉莫三嗪1例，卡马西平＋托吡酯1例，卡马西平＋丙戊酸＋苯巴比妥2例，卡马西平＋拉莫三嗪＋氯硝西泮1例，丙戊酸＋托吡酯1例，丙戊酸＋氯硝西泮1例，苯妥英钠＋氯硝西泮1例，丙戊酸＋拉莫三嗪＋托吡酯＋氯硝西泮1例），未曾接受AED者10例。6）入组患者发作类型：按照1981年国际抗癫联盟制定的癫痫和癫痫综合征的国际分类方法，其中简单部分性发作（SP S）2例，复杂部分性发作（CP S）10例，部分性继发全面发作（SGT C）3例，全面性强直－阵挛发作（GTCS）5 例，SPS＋CPS 为 2 例，SPS＋SGTC 为4例，CPS＋SGTC 为1例，SPS＋CPS＋SGTC 为 4例。

1.2 治疗方法 将柴贝止痫汤（采用中药免煎颗粒）作为单药或添加药物口服给药。每日2次，12周为1个疗程。

1.3 疗效观察及用药安全评估 1）基础期：指用药前3个月，观察记录癫痫发作情况。2）用药期：12周。本入组患者到有效剂量后12周，与基础期比较。疗效判定标准：1）控制发作：发作减少100%。2）显效：发作减少在75%～99%。3）有效：发作减少在50%～74%。4）无效：发作减少≤50%。5）恶化：发作增加≥25%。本组患者在治疗开始时查血常规、尿常规、肝肾功能，3个月后复查1次，在用药全过程中观察不良反应并做记录。

不良反应分级：根据不良反应轻重分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级，Ⅰ级（轻度）表示对学习生活无影响，Ⅱ级（中度）表示对学习生活有影响，Ⅲ级（重度）表示要住院治疗。

2 结果

2.1 临床疗效分析 按例数分析，显效5例（含1例控制），有效9例，无效16例，恶化1例，总有效率45.16%。按发作类型分析（46例次），由表1可见柴贝止痫汤对各类型发作均有一定疗效，其中单药治疗组显效3例次（含1例次控制），有效4例次，无效5例次，恶化0例次，总有效率为58.33%。添加治疗组由表2可见显效7例次，有效7例次，无效19例次，恶化1例次，总有效率为41.18%。两种用药方式与疗效关系见表3。

2.2 不良反应 单药治疗组10例中有1例（10%）出现不良反应，添加治疗组21例中有3例（14.28%）出现不良反应，为疲乏、头昏、头痛、嗜睡、流感样症状、激惹、多动、激动等。与剂量不相关，大多为轻度、中度，停药后消失。全部病例在观察期间均未见血压、呼吸、脉搏、血常规、尿常规、肝肾功能检查异常。

3 讨论

中药复方柴贝止痫汤是由《医学心悟》定痫丸加减化裁而成，并吸收、继承了王永炎院士、任继学教授临床经验，主要由柴胡、天麻、浙贝母、石菖蒲、牡蛎和地龙6味中药组成，已在临床应用多年，主要功效是疏肝理气，化痰熄风、醒神开窍。方中柴胡味苦辛、性微寒，归肝、胆经，轻清上行，宣透疏达，能条达肝气而疏肝解郁，使全身气机通畅，气血条达，肝风易止，痰郁得散，为君药。天麻性味甘平，归肝经，熄风止痉，平肝潜阳，用治惊风抽搐、风痰上扰之证，不论寒热证，既可熄内风，亦可定外风，乃风药中之润剂，治风病之圣药。浙贝母苦寒，化痰清热散结之功较优，解痰火郁结之证，与天麻共为臣药，熄风止痉，化痰软坚散结。牡蛎咸、微寒，归肝肾经，育阴潜阳以熄风止痉，咸寒软坚以散痰火之郁结；地龙咸寒，清热熄风定惊，攻毒散结、通络止痛，治壮热惊痫、抽搐等证，助柴胡、天麻、浙贝母加强熄风止痉、软坚散结之功效，共为佐药。石菖蒲辛温芳香开窍，宁心安神，且具化湿、豁痰、辟秽之效。方中用其引药入脑络，并制他药之寒凉，兼为佐使。诸药合用，共奏疏肝理气、化痰熄风、解毒通络、醒神开窍之功。该复方在临床应用中对癫痫包括IE的行为学指标具有明显的改善作用。近年来实验室采用难治性癫痫动物模型，从行为学和病理组织学方面对于该复方疗效进行了初步观察，证明它对IE确实有一定的疗效，能减少发作次数，降低发作严重程度和对神经元的损害程度。现代医学研究认为柴胡总皂苷对中枢神经系统有明显的抑制作用，拮抗咖啡因和去氧麻黄碱的中枢兴奋作用，并可能因阻止脑内γ－氨基丁酸（GABA）下降，抑制大脑皮质的异常放电，减少大脑中枢对外来刺激的敏感性，从而达到治疗癫痫的目的。柴胡皂苷有抑制钙离子-钾离子-三磷酸腺苷（Na+-K+-ATP）酶活性的作用，可非竞争性地与Na+-K+-ATP酶结合而影响酶与K+的特异性结合，从而使钠泵失去作用，钠通道失活，Na+内流受阻，去极化过程受到抑制，不能形成峰电位，使发作性去极化漂移（PDS）无法完成，这样就无法产生癫痫放电，起到了治疗癫痫的作用。天麻中的有效成分香英兰醇可提高脑内抑制性递质如多巴胺、5－羟色胺的浓度而起到抗惊厥、提高痫阈、控制癫痫发作的作用。浙贝母有中枢抑制作用，浙贝母碱和去氢浙贝母碱可以减少小鼠的自发活动，并能对抗咖啡因所致的活动次数增加。石菖蒲的主要成分挥发油具有明显的镇静催眠、抗惊厥之效，且对神经元具有明显的保护作用。牡蛎含有大量钙离子（Ca2+），增加Ca2+浓度，能使神经细胞兴奋性减弱，从而达到治疗癫痫的目的。现已证实，Ca2+、镁离子（Mg2+）盐类有一定的抗惊厥作用，对儿童尤为明显。目前研究表明难治性癫痫患者脑内多药耐药蛋白高表达可能是其临床难治的原因之一[1-3]。

表1 柴贝止痫汤单药治疗各型癫痫发作的疗效Tab.1 Theefficacy of various typesof epileptic seizures treated with ChaibeiZhixian decoction 例次

表2 柴贝止痫汤作为添加药物治疗各型癫痫发作的疗效Tab.2 The efficaey of various typosof epileptic seizurs treated with ChaibeiZhixian decoction asadding drug

表3 疗效和用药方式的关系Tab.3 The relationship between efficacy andmethodsof medication 例

本组柴贝止痫汤治疗总有效率为45.16%，且治疗各型癫痫发作均有效。柴贝止痫汤治疗后患者癫痫发作程度、持续时间均有所减轻，说明良好的疗效是柴贝止痫汤本身的作用而不是由于添加柴贝止痫汤提高了基础抗癫痫药的疗效，也为以后对添加治疗组完全无发作患者转换成柴贝止痫汤单药治疗提供了依据。

两组均显示柴贝止痫汤不良反应较少且不严重，多与中枢神经系统有关，持续2～4周后大多数患者（93.55%）自行消失，少数（6.45%）通过减量消失。本组患者在治疗前后全部进行了血常规、尿常规及肝肾功能检查，未发现血液系统及肝肾功能损害。

课题组前期研究发现，IE的证候分布以肝郁气滞、风痰闭窍的证候表现突出，脏腑辨证多定位在肝、脑，病理因素主要以郁、风、痰为主[4-5]。在临床中从郁、从风、从痰论治，以中药复方柴贝止痫汤辨证治疗收到了较好的疗效。已观察到柴贝止痫汤对难治性癫痫大鼠的行为功能学等方面有良好的改善作用，可以减轻发作次数、降低发作严重程度和对神经元的损害程度，并已筛选出柴贝止痫汤干预难治性癫痫大鼠的有效剂量，同时笔者的初步研究表明中药复方柴贝止痫汤具有一定的抑制P-糖蛋白/多药耐药基因MDR1（P-gp/MDR1）的药物转运泵的功能，可以下调P-gp/MDR1的表达。目前癫痫发病机制目前尚未完全阐明，也缺乏理想的根治手段，西医治疗中，使用AEDs是最常用和最重要的治疗方法。虽然目前已有的20多种AEDs对70%～80%的癫痫发作能够很好的控制，但仍有约25%的癫痫患者对AEDs耐药，且随用药时间加长，耐药性也会逐渐增加，最终成为难治性癫痫，给家庭和社会带来沉重负担。且西药长期服用有明显的毒副作用，也限制了其在癫痫治疗中的使用。寻求中医药治疗方法或者联合中医药治疗手段，并深入研究其作用机制，是中国癫痫研究的优势和可能的突破口。

柴贝止痫汤由于其独特的抗癫痫机制、高效且安全的临床效果而成为最有前景的抗癫痫药物之一。本研究结果表明，柴贝止痫汤治疗难治性癫痫近期疗效较好，对各种类型癫痫发作均有效，口服安全，耐受性好，可以单药治疗或添加治疗，但有待进一步追踪随访及扩大病例数。

[1]Tishler DM,Weinberg KI,Hinton DR,etal.MDR-1 Gene expression in brain of patients with medically intractable epilepsy[J].Epilepsia,1995,36(1):1-6.

[2]PartridgeWM,Golden PL,Kang YS,etal.Brainmicrovascularand astrocyte localization of P-glycoprotein[J].JNeurochem,1997,68(3):1278-1285.

[3]Pamela LG,William MP.Brainmicrovascular P-glycoprotein and a revisedmodelofmultidrug resistance in brain[J].Cellularand MolecularNeurobiology,2000,20(2):165-181.

[4]郑香春，刘金民.癫痫中医证候规范化研究的思路和方法探析[J].中西药学报，2008，36(1)：1-5.

[5]刘金民，黄 斌.难治性癫痫的中医临床研究思考[J].北京中医药大学学报，1999，22（4）：70－72.

Clinicalobservation of singleusing ChaibeiZhixian decoction and combinedmedication on intractableepilepsy

ZHENGXiang-chun,LIShu-fang,LIU Jin-min
（Emergency Department,Dongfang HospitalAffiliated ofBeijing University of TCM,Beijing100078,China）

[Objective]To study clinical curative effectand safety ofsingle using Chaibei Zhixian decoction and combinedmedication on intractable epilepsy.[Methods]Usingmethod of the open selfcontrol test,the 10 diagnosed casesof IE patientswere treated with single using ChaiBeiZhixian decoction,and the 21 patientswith were teated by combinedmedication with ChaiBei Zhixian decoction,after 12 weeks of treatment to evaluate,observation period from January 2011 to October 2011 in order to calculate effective rate,and carry on clinicalobservation and laboratory examination.[Results]Analysis according to case number,all31 casesof IE patients compared with before treatment,the totaleffective ratewas45.16%.The totaleffective rate of the single using ChaibeiZhixian decoction group was50%.The totaleffective rate ofcombinedmedication group was42.86%.Analysisaccording to seizure types(46 cases),the totaleffective rate of the single treatmentgroup and combinedmedication treatmentgroup were 58.33%and 41.18%;the totaleffective rate ofseizure types:the effective rate of topiramate in simple partial seizure were 50%and 30%respectively,complex partial seizure were 40%and 50%respectively;secondary generalized seizurewere 75%and 50%respectively,and generalized seizure were 100%and 25%respectively.The curative effect different of various types of epileptic seizures had no significance.Adverse reactions wasmild to moderate,well tolerated.[Conclusion]ChaibeiZhixian decoction in treating refractory epilepsy isa safe and effectivemethod.

ChaibeiZhixian decoction;intractable epilepsy;curative effect

R742.1

A

1672-1519（2012）03-0224-04

北京中医药大学自主选题项目（2009JYB22-JS092）。

郑香春（1978-），女，主治医师，博士，主要研究方向为中医内科脑病。

刘金民。

2011-11-26）