应用ROC曲线评价CA19-9与CEA对消化系统肿瘤的诊断价值

马红霞，林瑞峰，王杰

(1．沈阳医学院基础医学院2009级医学检验专业专升本，辽宁 沈阳 110034；2．生物化学及分子生物学教研室)

消化系统肿瘤(如胃癌、胆囊癌及胆道癌、胰腺癌、结肠癌等)为我国最常见的恶性肿瘤之一[1]，近年来发病率有增长趋势，因此其早期诊断具有重要意义[2]。肿瘤标志物是指在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身合成、释放或者由机体对肿瘤细胞反应而产生的一类物质，可存在于血液、细胞、组织或体液中，可用于肿瘤的早期诊断和鉴别诊断、疗效评判和复发监测，肿瘤标志物现已成为各医学实验室增长最快的试验项目之一[3-4]。糖类抗原19-9(CA19-9)是一种分子量为5 000 kD的低聚糖类肿瘤相关抗原，主要存在于胎儿的胃肠和胰腺等上皮细胞，正常人血清中CA19-9的水平很低，而在消化道肿瘤患者血清中其浓度可明显升高[5]。所以，CA19-9成为诊断消化系统恶性肿瘤的重要标志物，但其早期阳性率不高，且单一检测存在敏感性、准确性不足。癌胚抗原(carcino-embryonic antigen,CEA)是一种富含多糖的蛋白复合物，是一种最广泛应用的人类肿瘤相关抗原，最常见于消化道恶性肿瘤和胎儿血清中，临床常用于消化道恶性肿瘤诊断[6]。CA19-9与CEA进行联合检测，有助于提高对消化系统肿瘤的检出率。本文采用电化学发光免疫分析法，对血清CA19-9和CEA进行分析研究，探讨两者联合检测是否能够更有效地提高消化系统恶性肿瘤的诊断价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选自2010年6月至2011年3月间解放军第202医院经病理确诊的消化系统恶性肿瘤80例，男53例，女27例，年龄40～87岁，中位年龄68.5岁。消化系统良性疾病90例，男50例，女40例，年龄31～86岁，中位年龄57岁。

1.2 方法 标本采集取清晨空腹静脉血3ml，离心分离血清，6 h内选用德国Roche E170 电化学发光分析仪，经电化学发光法检测血清CA19-9、CEA。以诊断灵敏度、特异度、假阴性率(漏诊率)、假阳性率(误诊率)等评价指标，分析CA19-9，CEA的诊断价值。将受检对象按金标准分为有病组和无病组，用待评价的诊断试验把结果分为阳性和阴性，依据文献[7]进行诊断试验评价。同时采用软件绘制CA19-9、CEA检测的受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线，以假阳性率(即1-特异度)为横坐标、以真阳性率(即灵敏度)为纵坐标绘制图，求出诊断性临界值，并计算曲线下面积(area under curve，AUC)，其中AUC的取值介于0.5和1之间，越接近于1，实验指标诊断效能越好[8]。

1.3 统计学分析 采用SPSS17.0统计软件包处理。数据以均数±标准差表示，组间均值比较采用t检验，阳性率差异采用 χ2检验处理。

2 结果

2.1 消化系统恶性肿瘤与良性疾病患者血清CA19-9测定结果比较 血清CA19-9在消化系统恶性肿瘤组中检测水平为(233.6±368.9) U/ml，良性疾病组中为(17.8±29.5)U/ml(t=5.53，P<0.01)。

2.2 ROC曲线判断血清CA19-9对消化系统肿瘤的诊断效能 ROC曲线及AUC可作为某一诊断方法准确性评价的指标反映了诊断试验价值的大小，是国际公认的评价诊断方法效能的客观标准，具有很高的应用价值[9]。本研究通过ROC曲线分析，判断肿瘤标志物对消化系统肿瘤的诊断效能，评价CA19-9、CEA对消化系统肿瘤的诊断价值。

由图1可见，CA19-9的AUC 为0.765，面积标准误0.038，95%可信区间0.710～0.860，CA19-9在消化系统肿瘤中的诊断价值较高。经ROC分析，取敏感性+特异性的最高值所对应的截断点作为最佳诊断临床临界点，得到CA19-9最佳临界点23.9 U/ml，该点为截断值，统计得恶性肿瘤组阳性率为63.8%，而良性疾病组为16.7%。可见在消化系统恶性肿瘤中检测阳性率同样高于良性疾病组，且两者差异有显著性(P<0.01)。

图1 肿瘤标志物ROC曲线

2.3 CA19-9在消化系统肿瘤中的诊断价值 根据ROC曲线算得的最佳截断值，绘制表1。由表1可见，CA19-9在肝胆系统恶性肿瘤中的升高幅度较在胃肠道系统中高，在胃肠道系统恶性肿瘤中的诊断特异度很高，但灵敏度较低，漏诊率高。

表1 肝胆系统恶性肿瘤与胃肠道恶性肿瘤中的血清CA19-9

2.4 单独及联合检测CA19-9、CEA对胃肠道恶性肿瘤的诊断价值 由图1显示，CEA的AUC 为0.796，面积标准误0.034，95%可信区间0.729～0.864。由ROC分析，得到CEA最佳临界点3.3 ng/ml，以该点为截断值绘制表2。从表2可见，虽然特异度有所降低，但其灵敏度的升高对及早发现、治疗该疾病的意义更大。

表2 CA19-9和CEA的检测对胃肠道恶性肿瘤的诊断价值

3 讨论

肿瘤标志物的检测对消化道恶性肿瘤的诊断价值已受到临床的广泛重视，但是单项检测肿瘤标志物却会遇到灵敏度不高、特异性不强、有时还会出现漏诊的现象。联合检测对提高检测灵敏度，防止漏诊有重要意义，并成为判断疗效，监测复发等的重要手段[9]。

电化学发光免疫分析是新一代标记免疫测定技术，与放射免疫分析法比较，测定值相关性良好，灵敏度、特异性和放免法几乎相同，并且具有分析程序自动化，试剂稳定，标志物有效期长，对人体无害和适宜临床肿瘤标志物大批量样品检测等优点[10]。是目前非常先进的标记免疫测定技术。故本次课题数据采用此技术来检测分析。

3.1 CA19-9与消化系统疾病的关系 CA19-9为唾液酸化的乳-N-岩藻戊糖Ⅱ，是一种类粘蛋白的糖蛋白成分，在胰腺癌、结肠癌、肝癌、胃癌、胆囊癌、肺癌、乳腺癌等恶性肿瘤中均可出现异常升高。CA19-9是当前国内较为流行的诊断消化系统的重要检测指标可与其他肿瘤标志物联合检测，提高诊断价值[11]。

本课题实验结果表明消化系统恶性肿瘤组的血清CA19-9数值与良性疾病组的血清CA19-9数值存在显著性差异(P<0.01)。其中消化系统恶性肿瘤组的CA19-9阳性率为63.8%，而良性疾病组阳性率仅为16.7%，两者亦有显著性差异(P<0.01)，与赵磊等[12]的研究相一致。

3.2 CA19-9与胃肠道系统恶性肿瘤的关系 CA19-9在胃肠道系统恶性肿瘤中，CA19-9的诊断特异度很高，但灵敏度较低。与黄德秋等[13]的研究相一致。故单独检测CA19-9对及早发现、治疗胃肠道系统恶性肿瘤的诊断意义不大。

3.3 CA19-9与CEA在胃肠道系统恶性肿瘤的关系 大量文献证实，在肿瘤发生发展的早期，当影像学检查还没有阳性结果时，血液中肿瘤标志物已有不同程度的升高，因此通过测定其含量，对于肿瘤的治疗、诊断，尤其是早期诊断意义重大。并且血清肿瘤标志检查方便，创伤小，患者易于接受，也适合于大规模的普查，成为临床上广泛应用的胃肠道肿瘤辅助诊断方法。但检测单一肿瘤标志物作为诊断手段敏感性与特异性均有限，所以采用两种或两种以上标志物联合检测越来越受到广泛重视，是提高恶性肿瘤诊断价值的重要方法[14-16]。

CEA是一种富含多糖的蛋白复合物，在胚胎早期由内胚层衍生而来的胃肠道及肝胰都可合成，成年胃肠道也可能合成CEA并分泌入肠腔[17]。消化道肿瘤细胞因极性消失，CEA反流入淋巴或血液，导致血清CEA增高[18]。研究发现，结肠癌、胃癌、胰腺癌、肝癌等患者血清 CEA均呈现不同程度的升高，在诊断和治疗恶性肿瘤方面，测定血清中CEA水平显示出潜在的优势[19]。CEA为非特异肿瘤标志物，最常见于消化道恶性肿瘤和胎儿血清中，临床常用于消化道恶性肿瘤诊断[20]。

本研究说明，CA19-9与CEA联合检测虽然特异性略有降低，但可提高胃肠道恶性肿瘤检测的灵敏度，能有效防止漏诊，对及早发现、治疗该疾病的具有更大的临床意义。

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