2-苄硫基烟酸的合成研究

孙 健，潘 维

(青岛农业大学化学与药学院，山东 青岛 266109)

2-苄硫基烟酸可合成多种精细有机化学品，广泛用于医药、农药等领域[1]。目前关于该化合物的合成研究较多，但大多数方法存在成本高、产物收率低、环境污染严重等缺点。如Hanagan[2]将2-氯-3-吡啶甲酸与苄硫醇钾混合，进行缩合反应得到2-苄硫基烟酸。在该方法中，苄硫醇钾通常要由苄硫醇和金属钾反应制得，生产成本较高。Baker等[3]将2-氨基-3-吡啶甲酸重氮化后，和苄硫醇混合加热再用冰醋酸酸化，沉淀析出2-苄硫基烟酸。在该方法中，重氮化反应产生大量的废水，反应收率也较低。徐光辉[4]以氯化苄和硫脲为原料合成苄硫醇，再以苄硫醇和2-氯烟酸为原料，在DMF介质中以氢氧化钾为催化剂反应得到2-苄硫基烟酸。此法制得苄硫醇后要进行纯化，而苄硫醇本身毒性大，纯化较危险。

为避免生成剧毒的苄硫醇、降低成本、减小污染，同时提高产率，作者对2-苄硫基烟酸的合成路线进行改进，以2-氯烟酸为起始原料，用硫脲在2-位引入巯基，在碱性条件下与苄基氯反应，再酸化生成2-苄硫基烟酸。反应式如下：

1 实验

1.1 试剂与仪器

所用试剂皆为市售分析纯，未做进一步纯化处理。

FX-90Q型核磁共振仪，日本电子公司；XT-4型显微熔点仪，南京庚辰科学仪器公司；GF-254型硅胶板，烟台化工研究所。

1.2 方法

1.2.1 化合物Ⅰ的合成[5]

取60 g(0.382 mol)2-氯烟酸与29.6 g(0.39 mol)硫脲、100 mL水、39 mL(0.39 mol)浓盐酸混合，搅拌下升温至90～95 ℃，反应1 h，升温过程中体系由白色变为黄色，反应完成后冷却至室温，凝成黄色固体。

向反应瓶中加入由61.76 g(1.544 mol)NaOH与水配成的40%的溶液，搅拌，黄色固体迅速溶解，同时有碱性气体(NH3)放出，溶液呈暗绿色。将此溶液(化合物Ⅰ)直接用于下一步反应。

1.2.2 2-苄硫基烟酸的合成

将化合物Ⅰ加热至回流，2 h内滴加49.34 g(0.39 mol)苄基氯，逐渐有浅黄色悬浮物生成，加完后回流0.5 h，停止加热，冷至室温，将液体倒入烧杯，加浓盐酸调pH值至1，迅速析出浅黄色沉淀，抽滤，90 ℃真空干燥，得到87.8 g固体。两步总收率为98.6%。

2 结果与讨论

2.1 化合物Ⅰ合成的优化

2.1.1 2-氯烟酸与硫脲摩尔比的影响

减小2-氯烟酸与硫脲的摩尔比，即增大硫脲量，对化合物Ⅰ的合成有利，但硫脲量过大将生成二硫醇，降低化合物Ⅰ的收率。实验发现，2-氯烟酸与硫脲的摩尔比以0.96∶1为宜。

2.1.2 水解时间的影响

在 250 mL三口瓶中加入0.12 mol 2-氯烟酸、0.125 mol硫脲，反应后加入40% NaOH溶液进行水解反应，水解时间对化合物Ⅰ收率的影响见表1。

表1 水解时间对化合物Ⅰ收率的影响

由表1可看出，水解2.0 h时化合物Ⅰ收率最高。水解反应时间过短，反应不完全，影响化合物Ⅰ的收率；水解反应时间过长，生成的RSH易继续反应生成RSSR、RSR等，化合物Ⅰ的收率下降，同时后处理难度增大。因此，水解时间以2 h为宜。

2.2 2-苄硫基烟酸合成的优化

2.2.1 简化操作步骤

2-苄硫基烟酸的制备与前一步反应是在同一个反应瓶中进行的，由于在加入苄基氯以前溶液体系已呈碱性，存在的无机盐不会对与苄基氯的反应造成影响，因而不必进行分离提纯。

2.2.2 苄基氯的加入方式

苄基氯的水解是制备2-苄硫基烟酸的主要副反应。要提高苄基氯的利用率，避免其水解，尽量促使苄基氯与硫钠盐的反应就成为关键。为此，应保持反应体系中硫钠盐的过量状态，即将苄基氯滴加到硫钠盐中。

2.3 2-苄硫基烟酸的熔点及1HNMR谱图分析

测定2-苄硫基烟酸m.p.194～196 ℃。

1HNMR谱图解析(CDCl3与DMSO混合，90 MHz)，δ，ppm:4.34(s，2H，-S-CH2-)；5.92(s，2H，活泼氢)；6.95～7.54(m，6H，单取代苯及吡啶环5-位氢)；8.12～8.20(d，1H，吡啶环4-位氢)；8.48～8.53(d，1H，吡啶环6-位氢)。

3 结论

以2-氯烟酸为起始原料，用硫脲引入巯基，再与苄基氯反应合成了2-苄硫基烟酸。确定优化的合成工艺为：摩尔比为 0.96∶1的2-氯烟酸与硫脲反应制得硫脲盐，用40%的NaOH溶液水解 2 h，再滴加苄基氯反应。产物收率达98.6%，高于文献值。

参考文献：

[1] 刘长令.世界农药大全(除草剂卷)[M].北京：化学工业出版社，2002：47-48.

[2] Hanagan M A.Herbicidal pyridesulfonamides[P].EP 0 237 292，1987-03-06.

[3] Baker Robert K，Rupprecht Kathleen M，Pessolano Arsenio A.Derivatives of 3-hydroxyazabenzo thiophene useful as 5-lipoxygenase inhibitors[P].USP 4 767 766，1988-08-30.

[4] 徐光辉.2-苄硫基烟酸的合成工艺研究[D].南京：南京理工大学，2003.

[5] Takahiro Haga,Yasuhiro Tsujii,Tatsuo Isogai,et al.Mercapto-substituted pyridine compounds and process for preparing the same[P].EP 0 298 752，1989-01-11.