不同方式新辅助化疗在宫颈鳞癌中的疗效观察

方伟达 韩懿 何科 牛刚

[摘要] 目的 探讨不同方案的新辅助化疗对局部晚期或巨块形Ⅰb~Ⅲa期宫颈癌的治疗的疗效。方法 回顾性研究2002～2006年我院185例Ⅰb~Ⅲa宫颈鳞状上皮癌患者，按新辅助化疗方式分为三组，组1：动脉灌注卡铂，组2：动脉灌注卡铂+紫杉醇，组3：静脉滴注卡铂+紫杉醇；随后行根治性手术，术后随访5年。比较各组间疗效、淋巴结转移率及生存时间。 结果 化疗疗效情况：组1与组2之间差异无统计学意义，而两组与组3之间差异有统计学意义；组1、2较组3新辅助化疗术后宫旁累及淋巴结转移相比，差异有统计学意义（P ＜ 0.05）； 三组复发率分别是1.78%、0、4.47%，三组间差别无统计学意义。 结论 3种新辅助化疗对于局部晚期宫颈癌能有效缩小肿瘤体积、提高手术切除率、降低复发转移；卡铂单药动脉灌注化疗方案是对宫颈鳞癌新辅助化疗有效的方案。

[关键词] 子宫颈鳞癌；新辅助化疗；卡铂；紫杉醇

[中图分类号] R737.33[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2012）16-0026-03

Comparison of therapeutic effects between different types of neoadjuvant chemotherapy on squamous cell carcinoma of cervix

FANG Weida1 HAN Yi1 HE Ke2 NIU Gang2

1.Department of Oncology, Kaiping Central Hospital in Guangdong Province, Kaiping 529300, China; 2.Department of Gynaecology, the First Affiliated Hospital Sun Yatsen University, Guangzhou 510080, China.

[Abstract] Objective To compare the therapeutic effect between different types of neoadjuvant chemotherapy on bulky or locally advanced cervical cancer. Methods A retrospective study was carried out on 185 patients with stage Ⅰb~Ⅲa cervical squamous cell carcinoma admitted to our hospital from 2002 to 2006. The patients were divided into 3 groups according to the types of neoaduvant chemotherapy. group 1: carboplatin intra-arterial infusion；group 2: carboplatin+ paclitaxel intra-arterial infusion; group3: carboplatin+paclitaxel intra-venous infusion. All patients received operation after chemotherapy and were followed up for 5 years. There were no significant difference between the 3 groups in age, FIGO stage or pathology (P ＞ 0.05). Results Staitsical index includes multiple prognosis factors such as parametrial involvement, lymphatic metastasis, surgical margin, side effect, recession rate and survival rate. There were significant difference in parametrial involvement (P ＜ 0.05), lymphatic metastasis (P ＜ 0.05) and tumor size ＜0.002). There were no significant difference in side effect, surgical margin. The recurrence rate in 3 groups were 1.78%, 0, 4.47% respectively. Conclusion Three program of neoadjuvant chemotherapy were safe and effective for locally advanced cervical cancer, reduced the relapse and metastasis. Single agent of carboplatin intra-arterial infusion is effective on squamous cell carcinoma of cervix.

[Key words] Squamous cell carcinoma of cervix; Neoaduvant chemotherapy; CBP; PTX

宫颈癌是全球妇女中仅次于乳腺癌的第二位最常见的恶性肿瘤，在我国妇科恶性肿瘤发病率中居第一位[1]。目前国内发病率约9.98/10万，死亡率为3.89/10万[2]，宫颈癌治疗方式早、中期仍以外科手术治疗和放疗为首选，其选择与临床分期、分化程度、肿瘤大小等因素有关。化疗作为综合治疗的一部分，过去主要应用于中、晚期宫颈癌的姑息性治疗，目前经过大量的临床试验结果确定了化疗在宫颈癌治疗中的地位，并且越来越重视新辅助化疗的作用。虽然多数资料显示，NACT对Ⅰb2期、Ⅱa 期、部分Ⅱb期宫颈癌，尤其是巨块型（最大径≥4 cm）患者获益， 但至今仍然没有标准的化疗方案和给药方式[3]。本实验对Ⅰb～Ⅲa 期巨块型宫颈鳞癌应用3种新辅助化疗方式，观察疗效及不良反应。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1999 年1 月～2006 年12 月我院诊治的 185例肿瘤直径＞4 cm 的Ⅰb2～Ⅲa 期巨块型宫颈癌初治患者，年龄30～65 岁， 中位年龄45 岁。治疗前均进行体检及血常规、血生化、心电图检查。所有患者均有可测量病灶大小的结果，且经手术病理证实。采用国际妇产科联盟（FIGO）提出的宫颈癌临床分期标准[4]，按照新辅助化疗方式及方案分为三组，组1：动脉灌注卡铂，组2：动脉灌注卡铂+紫杉醇，组3：静脉滴注卡铂+紫杉醇。见表1。

1.2 治疗方法

在紫杉醇治疗前6 h 口服地塞米松10 mg，治疗前30～60 min口服苯海拉明20 mg， 静注西咪替丁300 mg 或雷尼替丁50 mg。其中介入组118例（组1：56例，组2：62例），采用Sheldinger 技术从一侧股动脉穿刺插管至对侧髂内动脉，注射造影剂显影盆腔血供后，再进入对侧子宫动脉，然后灌注化疗药物，最后以明胶海绵栓塞。同法处理另一侧。操作完成后加压包扎，肢体制动24 h。化疗方案：按1∶1 双侧子宫动脉介入药物，卡铂300 mg/m2或卡铂300 mg/m2+紫杉醇135 mg/m2，d2、3 常规水化3 d，21 d为一周期，共2个周期。静脉化疗组67例（组3），方案：将紫杉醇用生理盐水或5%葡萄糖盐水稀释, 静滴监护3 h。卡铂（波贝）静滴：每次（AUC2）100 mg/m2，1 次/d，连用5 d为1个疗程。21 d为一周期，共2个周期。

患者完成2周期化疗后，结合淋巴结转移、宫旁侵犯等情况，对CR及PR者行广泛子宫切除术及盆腔淋巴结清扫术，术中行双侧髂总淋巴结冰冻切片活检, 阳性者需行腹主动脉旁淋巴清扫术。如果患者年龄＜40岁，术中卵巢冰冻切片阴性则保留单侧或双侧卵巢，并移位至同侧结肠旁沟第12肋缘下。术后记录每例患者的术中出血量、手术标本的脉管癌栓、淋巴结转移、阴道切缘、宫旁浸润等情况。病理为宫颈低分化鳞癌者术后继续予BP方案化疗3周期, 对有盆腔淋巴结转移、宫颈肌层浸润＞1/2、脉管内有癌栓、宫旁有癌浸润者则加用放疗。

1.3 疗效和不良反应评价

所有患者可测量病灶均有化疗前的基线测量，完成2周期化疗后根据术后标本测量肿瘤大小。肿瘤体积计算公式：V=长×宽×直径×0.5233。疗效评定采用肿瘤客观疗效判断标准（WHO）分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化（NC）和进展（PD）。总有效率RR的（CR＋PR）%。毒性反应按照WHO 抗癌药物不良反应分级标准进行判定[5]。

1.4 随访

术后1年每3个月随访1 次,随访内容包括体检、血常规、肝肾功能、盆腔检查、阴道涂片细胞学、胸部X 线片及腹部B超等检查。

1.5 统计学方法

采用SPSS 11.5 统计学软件，化疗前后肿瘤直径变化、术中出血量比较用t检验，有效率、预后不良因素（包括脉管癌栓、淋巴结转移、宫旁浸润、阴道切缘阳性）和化疗不良反应的发生率用Fishers 精确概率法。P ＜ 0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术前新辅助化疗疗效

三组的肿瘤疗效如表2所示，三组中所有患者均接受子宫广泛切除加盆腔淋巴结清扫术，手术切除率100%。组1、组2、组3的平均肿瘤缩小率分别为67.22%、68.89%，59.67%，组1与组2之间差异无统计学意义，而两组与组3之间组间差异有统计学意义。

表2 三组化疗疗效比较

注：组1的有效率与组2相比，P ＞ 0.05；组1与组3比较，P ＜ 0.05；组2与组3相比， P ＜ 0.05

2.2 淋巴结转移及浸润情况

组1与组2宫旁浸润和脉管癌栓的发生率明显低于组3（P ＝ 0.013；P ＝ 0.015），而组3在淋巴结转移发生率低于组1和组2，但差异无统计学意义（P = 0.703；P = 0.081）；三组术后均无阴道切缘阳性病例。见表3。

表3 三组转移、浸润情况比较（n）

2.3 生存率的比较

全部病例均进行随访, 随访时间为60～108个月, 中位随访时间83.5个月。至本文统计时均存活, 组1中1例，组3中2例肿瘤复发行放疗治疗。组3中有1例复发接受化疗。组2患者中无复发。3组复发率差异无统计学意义。

2.4 化疗毒副反应

主要为骨髓抑制和消化道反应。消化道反应主要是恶心、呕吐,但程度较轻,三组Ⅲ级不良反应发生率差异无统计学意义。骨髓抑制Ⅱ级共39例，应用粒细胞集落刺激因子治疗后均恢复正常。组3骨髓抑制Ⅱ级反应发生率高于组1与组2，见表4。所有病例均无重度化疗反应（WHO 分级Ⅳ度）和远期毒副反应。

表4 三组化疗副反应比较（n）

3 讨论

新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）是指恶性肿瘤在手术或放疗等局部治疗开始前, 先给予全身化疗, 也称为先期化疗，属于化疗一种方式。在手术前肿瘤血供未受影响的情况下进行化疗, 进入瘤体的化疗药物浓度较高, 抑制肿瘤的效果好[11]。其主要意义：① 降低临床分期，提高手术切除率及减少手术损伤；② 减少手术过程中的肿瘤细胞播散机会；③ 消灭微小转移，减少不良预后因素，降低复发风险，提高患者的生存率[6]。

本研究患者术前采取新辅助化疗，化疗总有效率为93%。全部病例均行广泛性子宫切除加盆腔淋巴结清扫术，术后标本的病理学发现，淋巴结转移阳性者共54 例, 转移率29%，组3较组2、组1患者淋巴结转移率低（P ＜ 0.05），证明全身静脉化疗对巨块型的Ⅰb期和局部有转移的中晚期患者可降低临床分期、降低盆腔淋巴结的转移率、宫旁受侵率和血管间隙受侵率，从而提高局控率、降低远处转移率、提高患者生存期。

新辅助化疗术前周期选择参考于月成等研究[7]，为减少肿瘤化疗后耐药株产生，我们选择术前先化疗2周期，手术选择在第2 次化疗后10～14 d左右进行, 既避开骨髓抑制期, 又避免化疗后长时间引起的组织机化给手术带来困难。

已有研究发现，宫颈癌的化疗多为以铂类为基础的联合化疗, 铂类联合紫杉醇、拓扑替康、长春新碱等方案在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中显示出令人鼓舞的结果，但是对于最佳化疗方案尚无统一意见。有报道紫杉醇单药治疗对于晚期宫颈癌有效率仅为10%[8]；卡铂、紫杉醇联合治疗用于进展性和复发性宫颈癌，有效率达60%[9]；也有研究报道[10]以TP 为新辅助化疗方案治疗宫颈癌，总有效率高达91%。

本研究中组1与组2均为动脉灌注化疗，其中卡铂的剂量相同，组2中增加紫杉醇，结果显示两组在肿瘤术前肿瘤缓解率、术中病理情况、副反应等各项指标差异均无统计学意义，提示术前单药卡铂动脉灌注化疗不但为患者节约了费用，而且取得良好效果。本研究中化疗毒性反应主要为骨髓抑制和消化道反应,多数患者可耐受，且患者均无重度化疗反应和毒性反应。

本实验结果显示, 局部晚期的宫颈癌术前辅助化疗是安全、有效、可行的，能提高其可手术率，降低高危因素（淋巴结转移、脉管浸润、宫旁浸润等）的发生几率，进而提高局控率、降低远处转移率、提高生存率；且单一用卡铂即可获得良好效果，对较年轻的患者, 还可提高生存质量。对于介入、静脉化疗两种给药方式是否会导致长期生存期的差异，还有待进一步观察。

[参考文献]

[1]Patricia J．Eifel. 吴令英译． 女性下生殖道肿瘤[M]. 北京：中国医药科技出版社，2010：133-145.

[2]曹泽毅. 中华妇产科学[M]. 第2版. 北京：人民卫生出版社，2005：2014-2015.

[3]余江涛，郑飞云，林亚. 动脉介入新辅助化疗治疗巨块型宫颈癌60 例[J]. 肿瘤学杂志，2008，14（9）：695-698.

[4]万德森. 临床肿瘤学[M]. 第3版. 北京：科学出版社，2010：452.

[5]张志毅，章文华. 现代妇科肿瘤外科学[M]. 北京：科学出版社，2003：2402-2411.

[6]郝敏， 张娜. 宫颈癌新辅助化疗与同步放化疗[J]. 中国实用妇科与产科杂志，2010，26（3）：168-174.

[7]于月成，汪海丹，辛晓燕，等. 术前介入化疗治疗巨块型宫颈癌52 例疗效分析[J]. 第四军医大学学报，2004，25（6）：559.

[8]Homesley HD， Meltzer NP， Nieves L， et al. A phase Ⅱ trial of weekly 1-hour paclitaxel as second-line therapy for endometrial and cervical cancer[J]. Int J Clin Oncol，2008，13（1）： 62-65.

[9]Secord AA，Havrilesky LJ，Carney ME，et al. Weekly low-dose paclitaxeland carboplatin in the treatment of advanced or recurrent cervical and endometrial cancer[J]. Int J Clin Oncol，2007，12（1）：31-36.

[10]Park DC，Kim JH，Lew YO，et al． Phase Ⅱ trial of neoadjuvant paclitaxel and cisplatin in uterine cervical cancer [J]. Gynecol Oncol，2004，92（1）：59-63．

[11]李艳兵，韩丽丽，李娟． 宫颈癌术前新辅助化疗疗效观察[J]． 中国基层医药，2008，15（4）：609-610．

（收稿日期：2012-03-16）