转化生长因子β与炎性反应肠病相关肠纤维化的关系

李 辉，宋 佳，张晓岚

(河北医科大学第二医院消化内科，河北石家庄050000)

肠纤维化发生是一个复杂动态的过程，在炎性反应肠病 (inflammatory bowel disease，IBD)过程中，肠道细胞因子促使细胞外间质 (extracellular matrix，ECM)过度沉积导致纤维化。转化生长因子 β (transforming growth factor-beta，TGF-β)在组织损伤修复和纤维化发生过程中发挥重要作用。本文就TGF-β在IBD中的促肠纤维化作用作一综述。

1 TGF-β在肠道中的调节作用

TGF-β作为一类具有生物学活性的细胞因子而广泛分布在肠道中，可由肠上皮细胞、成纤维细胞及免疫T细胞等细胞合成并分泌，属于多肽类调控蛋白。TGF-β通过其自身的配体与效应细胞表面受体结合来发挥作用，活化后能调节细胞分化，抑制细胞增殖以及增强肠道屏障进而维持肠道免疫平衡。Smads蛋白作为与TGF-β联系最紧密的细胞信号通路，通过自身磷酸化发挥传导作用［1］，分为3种类型:1)受体调节型，包括 Smad1、2、3、5 和 8;2)共调节型 Smads，包括 Smad4;3)抑制型 Smads，包括Smad6和7。TGF-β/Smads信号传导通路调节肠道内环境稳态来发挥其功能。

2 TGF-β与 IBD

在IBD过程中，免疫失衡所致的慢性非特异性炎性反应是整个病理改变的激活点。研究显示，DSS慢性结肠炎模型小鼠肠道中 IFN-γ，TNF-α，白介素1、6和17表达明显升高［2］，伴随炎性反应的同时胶原过分沉积，促纤维化因子TGF-β增加，体外培养模型小鼠肠道成纤维细胞养发现其向肌成纤维细胞细胞转化，胶原分泌增加，同时TGF-β分泌也增加，这证实炎性反应与纤维化之间存在着必然联系。TGF-β的双刃剑效应也在IBD过程中充分显现，TGF-β在炎性反应初期发挥抗炎作用，但伴随着炎性反应的发展，TGF-β分泌量及其调节作用发生改变，其作用更趋向于促炎与促纤维化［3］。另一研究使用疫苗抑制IBD小鼠TGF-β活性，发现小鼠肠道炎性反应减轻，白介素17和23表达减少，同时在肠系膜淋巴结中的CD4阳性细胞的表达也减少［4］。上述两个研究从正反两个角度显示出TGF-β在IBD过程中的促炎作用。但炎性反应对纤维化形成的影响仍值得探讨，有研究者通过对感染伤害沙门氏细菌的小鼠肠纤维化模型进行干预，发现炎性反应先于纤维化出现，延长抗生素治疗只能缓解炎性反应但不能阻断纤维化进展［5］。这说明在移除炎性反应刺激后，纤维化的发生并未停止，炎性因子在启动纤维化发生之后仍有相应的机制来维持纤维化的进程，炎性反应只是纤维化初始环节中的一部分。

3 TGF-β与IBD相关肠纤维化

TGF-β在其他器官纤维化发生中的作用均有报道，其机制主要是TGF-β与间质细胞间的反应增加了ECM的分泌与沉积。在IBD并发肠纤维化的过程中，TGF-β与炎性反应细胞协同作用，激活肠道间质细胞，使得ECM代谢紊乱最终形成纤维化。通过阻断白介素13和TGF-β信号传导途径，可以减少下游促炎性反应及促纤维化因子的释放，阻断肠纤维化的发生［6］。这表明炎性介质与TGF-β相互作用对肠道纤维化发生有着启动效应。TNBS模型小鼠结肠炎实验证实在肠道纤维化形成的过程中 TGF-β 表达水平增加［7－8］。IBD的肠道纤维化改变与TGF-β活性上调存在一致性。在感染沙门氏菌的小鼠肠道中发现有明显的炎性反应，并且伴随着TGF-β和胶原的过表达，病变部位出现成纤维细胞和肌成纤维细胞聚集［9］，这提示慢性炎性反应对肠道的损伤能导致纤维化发生。

TGF-β与炎性因子在肠纤维化中有着协同作用，那么TGF-β对于肠道纤维化的直接作用则是在于激活间质细胞，增强其分泌胶原、增殖和聚集的功能。对上皮细胞向间质细胞转化的研究发现，上皮细胞在TGF-β的作用下能向间质细胞转化，同时使用TGF-β抗体则能够阻断这种转换及纤维化的发生［10］。肠道中固有的间质细胞在TGF-β的作用下生物学行为也同样发生改变。有报道［7］证实在TGF-β能够增强CCD-18Co成纤维细胞迁移率与胶原分泌功能。类似的研究同样发现，无论是对肠狭窄IBD患者的原代肠成纤维细胞还是CCD-18Co进行体外培养，经TGF-β刺激后，两类细胞均表现出迁移能力增强［11］。在胶原代谢过程中各种酶的改变也受着TGF-β的影响，使用TGF-β体外培养肌成纤维细胞，发现细胞胶原及相应代谢酶的表达增加［12］。对TGF-β研究无论是炎性因子共同作用还是其直接作用，或是作不同种的效应细胞，都充分说明了其在肠道纤维化中发挥着关键作用。

4 TGF-β调控肠纤维化的信号传导机制

在肠纤维化过程中，Smads蛋白是最主要的信号传导通路之一。TNBS模型小鼠肠道组织中Ⅰ型、Ⅲ型胶原沉积和促纤维化因子表达增加的同时，磷酸化Smad3表达也增加［13］。另一项对TGF-β/ALK5/Smad信号传导的研究发现，TGF-β受体阻断剂对结肠炎肠道中的TIMP-1，Smad2，Smad3都有明显抑制作用，肠纤维化程度也随之减轻［12］。在抗结肠炎小鼠肠纤维化的实验中发现，TGF-β/Smad是纤维化的信号通路，抗纤维化治疗后TGF-β和Smad在肠道及上皮细胞表达均降低［14］。间质细胞在纤维化发生的中的作用至关重要，其信号传导主要通过 Smads蛋白［15］。体外培养经TGF-β激活的CCD-18Co成纤维细胞，发现 Smad3、2 及 ERK-1/2 发生磷酸化改变［16］，这一结果与其在肠纤维化发生中信号传导通路机制相一致。分别对Smad3基因缺陷鼠与野生小鼠使用TNBS诱导肠道炎性反应的研究发现，野生型小鼠肠道发生明显的纤维化改变，且胶原及TGF-β表达增强，而基因缺陷鼠只是炎性反应改变而无明显纤维化形成［17］，这说明Smad3的缺失对于纤维化的形成产生了阻断作用，也恰恰说明纤维化发生需要Smads信号传导的参与。此外，小鼠结肠纤维化的改善也可以通过阻断TGF-β1/Smad3 通路来实现［18］。Smads蛋白基因缺失以及其信号传导的阻断都提示其促进肠纤维化发生的作用。

5 问题与展望

TGF-β/Smads信号通路在肠纤维化发生中起到关键作用。对此通路的研究将会为肠纤维化改变的治疗提供新的靶点，但组织器官纤维化是多因子多通路参与的最终结果，且在纤维化发生过程中，炎性介质对TGF-β通路的作用以及其反馈作用的关系还不十分明晰，所以，对TGF-β通路分子机制在IBD相关肠纤维化中的作用机制仍有待探讨，机制研究的深入也将会为临床治疗纤维化提供新的理论和实验依据。

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