食管胃连接部肿瘤的认识和争议

何义富，季楚舒，胡 冰

(安徽医科大学附属省立医院，合肥230001)

目前的研究表明，无论是食管癌高发区还是胃癌高发区，远端胃癌的发生率均呈明显下降趋势，而食管胃连接部(EGJ)肿瘤的发生率却明显上升［1］。由于该部位的肿瘤缺乏明确的定义，一些人习惯将这些肿瘤看作食管远端癌，另一些人则按近端胃癌治疗，还有一些人把这一部位的肿瘤看作是一种独立的病种。从而使得对这一部位肿瘤的定义、分型以及治疗方法产生不一致，也阻碍了学术间的交流。现将此类肿瘤综述如下。

1 EGJ的定义

EGJ是管状食管与囊状胃的交界。解剖学上，EGJ指内镜下所见到的食管下端纵行栅栏样血管末梢或最小充气状态下胃黏膜皱襞的近侧缘。组织学上，EGJ指食管远端鳞状上皮与胃黏膜柱状上皮连接部(SCJ)。鳞状上皮呈灰白色，柱状上皮呈橘红色，两者相连处呈齿状，称齿状线(Z线)。一般情况下，组织学上的SCJ与解剖学上的EGJ处于同一水平。然而，如果下段食管扩张，EGJ变得不甚明确。

2 EGJ肿瘤的分类

Compton 等提出，如果EGJ肿瘤的50%以上在食管一侧则归属于食管下段癌，反之则归属于胃癌。如果位于食管和胃的肿瘤大小相等，其分类归属要根据肿瘤的细胞学类型，鳞状细胞癌、小细胞癌和未分化癌归属于食管癌，腺癌归属于胃癌。这种分类方法把真正的贲门癌类型给取消了。Kakeji等报道的有淋巴结转移的EGJ肿瘤中，其中64例鳞癌、129例腺癌，提示EGJ肿瘤病理类型既可以是鳞癌又可以是腺癌［2］。

Siewert等将EGJ腺癌进一步分为3种类型:①EGJⅠ型癌，即食管下段腺癌，肿瘤中心或66%的肿瘤在贲门上方1～5 cm范围，通常源于下段食管特异性肠化(Barrett’s食管)，其可从上方向下侵袭EGJ。②EGJⅡ型腺癌，即真性贲门癌，肿瘤中心或66%的肿瘤在贲门上方1 cm至贲门下方2 cm范围，源自贲门上皮或EGJ短段肠化生。③EGJⅢ型癌，即贲门下胃癌，肿瘤中心或66%的肿瘤在贲门下方2～5 cm范围，可向上侵袭EGJ及下段食管。这种分类在流行病学、病因学、病理学以及治疗和预后诸方面各型都有差别，基本得到肿瘤界的认可。但也存在一些缺点，主要是这种分类基于术前和术中检查界定，另外出现裂孔疝和(或)巨大肿瘤时这种分类难以界定。

3 EGJ肿瘤分类与外科手术治疗策略

日本学者认为EGJ肿瘤如果是位于解剖定位EGJ以上的鳞癌，更多见中下纵隔淋巴结的转移，并且与肿瘤的浸润深度成比例，相对少的腹腔淋巴结转移。相反，如果是EGJ腺癌，更多的转移见于腹腔淋巴结转移，而纵隔淋巴结转移少见。由此作者推荐:对于EGJ鳞癌患者的外科处理是食管切除同时清扫纵隔以及腹腔淋巴结;对于腺癌外科处理是经食管裂孔扩大胃切除同时清扫下纵隔以及腹腔淋巴结。

对于EGJ腺癌，研究相对成熟，按照Siewert等的分类方法推荐如下［3］:Ⅰ型肿瘤推荐经胸次全食管以及近端胃切除，近端食管切缘距离肿瘤至少8 cm，远端切缘距离肿瘤至少5 cm;同时推荐胸腹两野淋巴结扩大清扫。如果经胸存在禁忌或风险很高，经裂孔食管切除也可以选择;此时推荐胸腹两野淋巴结加下纵隔淋巴结切除。Ⅱ型肿瘤有两种选择:①经腹全胃切除加部分食管切除;②经胸或食管裂孔近端胃以及远端食管切除。如经食管裂孔手术胸腹两野淋巴结加下纵隔淋巴结清扫;经胸手术胸腹两野淋巴结扩大清扫。不推荐左侧胸腹膈切除术。Ⅲ型肿瘤手术原则基本同胃癌，全胃切除，上切缘距离肿瘤至少5 cm，下缘距离肿瘤2～3 cm，强烈推荐术中冰冻检测上切缘是否阴性，以及广泛切除临近脏器力求R0切除，淋巴结清扫力求做到D2根治。

对于局部晚期的EGJ肿瘤，为了提高手术切除可能建议新辅助化疗。有文献报道EGJ腺癌比远端胃癌术前新辅助化疗更加有效，提示新辅助化疗的地位在EGJ腺癌中更高［4］。然而，在新辅助疗化疗疗效的评价方面涉及病理组织学完全缓解，病理科医师发挥相当重要的角色［5］。

术前放化疗同步(RCT)是否能进一步提高手术的切除率以及远期生存率?来自9个随机实验包括1 210例患者(32.4%EGJ腺癌)的荟萃分析显示:术前RCT同单一手术相比提高了5年无病生存率以及总生存率，R0的切除率也明显提高［HR 0.56(0.42～0.74)，P＜0.000 1］，并且没有明显提高术后的病死率。新近Ⅲ期临床试验CROSS研究包括363例患者(72.5%EGJ腺癌)，显示对于局部晚期肿瘤术前RCT与单独手术相比明显改善中位总生存期(49个月vs.26个月，P=0.011)。然而，同样Ⅲ期临床试验FFCD9901研究显示，对于Ⅰ期或Ⅱ期肿瘤(29.2%EGJ腺癌)术前RCT与单独手术相比未有生存优势(中位生存:31.8个月vs.43.8个月，P=0.66)，而且增加术后病死率(7.3%vs.1.1%)。

4 EGJ肿瘤的分类与外科手术治疗效果

手术效果及预后与分型、病期和手术的根治程度相关。文献报告的1 346例获切除的EGJ腺癌病例总的手术病死率为3.1%。Siewert分类法比较，Ⅰ型癌预后较好，Ⅲ型癌因弥漫型及未分化型癌较多预后最差［6］。Ⅰ型癌接受食管切除的5年生存率达52%，强调该型癌经胸切除可获更佳局部控制［7］。多变量分析提示，在1 602例EGJ肿瘤中，获R0切除的5年和10年存活率分别为43.2%和32.7%，获R1或R2切除者分别是11.1%和6.2%［6］。淋巴结转移程度以及存在微转移都与预后相关，Ⅱ型癌有纵隔淋巴结转移、Ⅰ型癌有上腹淋巴结转移者预后均差［8］。我国有学者将EGJ部肿瘤按照Siewert分类发现［9］:总体以Ⅱ型和Ⅲ型为主。食管远端肠上皮化生主要见于Ⅰ型，明显高于Ⅱ、Ⅲ型。TNM分期Ⅲ型患者分期明显差于Ⅰ型和Ⅱ型。3种类型肿瘤术后5年总生存率分别为Ⅰ型34%、Ⅱ型27.5%和Ⅲ型24.5%，Ⅰ型优于Ⅱ型和Ⅲ型。另外一位国内作者研究EGJ部肿瘤报道［10］:符合条件的203例患者中，食管远端腺癌29例(Ⅰ型)、真性贲门癌80例(Ⅱ型)、贲门下胃癌94例(Ⅲ型)，根治术后5年生存率分别为37.5%、34.5%和33.3%，3型之间无明显差别。肿瘤的复发率随肿瘤侵犯深度和淋巴结转移阳性数目而增高，术后辅以放疗对控制局部复发可能有效［7］。

5 EGJ肿瘤的分子靶向治疗

2006年文献报道EGJ腺癌患者应用吉非替尼疗效可以［11］，但新近研究显示此类肿瘤很少有EGFR基因突变，尤其很少出现吉非替尼敏感突变位点L858R或delE746-A750。他们对于EGJ腺癌不推荐应用吉非替尼为基础的分子靶向治疗［12］。然而，由于ToGA研究［13］结果的发表，对于EGFR2(HER-2)蛋白过表达或基因扩增阳性的EGJ腺癌晚期患者，赫赛亭以Ⅰ类证据级别于2011年写入NCCN指南。EGJ的腺癌高表达EGFR2(HER-2)蛋白与色素原位杂交法检测一致，而且原发灶与转移淋巴结的HER-2蛋白表达和基因扩增也一致，这样更可靠地选择合适赫赛亭治疗的靶人群。对于晚期EGJ腺癌患者，泰素帝联合顺铂的基础上加用西妥昔单抗近期有效率提高，但是疾病进展时间以及总生存时间未见改善［14］。关于西妥昔单抗、帕尼单抗以及拉帕替尼应用于EGJ肿瘤的更多临床试验正在进行，期待Ⅲ期临床试验结果［15］。

6 小结

综上所述，面临EGJ肿瘤发病率明显上升，治愈性的治疗策略常常是多学科综合治疗模式，当然外科是可切除肿瘤的主要手段。对于EGJ腺癌国际基本认可Siewert分类法，然而对于Ⅱ类腺癌手术策略存在一定争议。为提高局部晚期EGJ肿瘤手术切除率，术前同步放化疗结果令人鼓舞，尚待更多的临床试验结果来证实。至于分子靶向治疗在晚期EGJ肿瘤的应用，我们拭目以待。

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