低转化性肾性骨病的诊断研究进展

路建饶，易 扬

(1上海市第七人民医院，上海200357;2上海市静安区中心医院复旦大学附属华山医院静安分院)

肾性骨病，又称为肾性骨营养不良，即慢性肾病—矿物质和骨代谢紊乱，其发生率在维持性血液透析患者几乎达100%。目前，临床上主要根据血清全段甲状旁腺激素(iPTH)浓度将肾性骨病分为3种:高转化型肾性骨病、低转化型肾性骨病和混合型肾性骨病，低转化性肾性骨病又可分为骨软化症和无动力型骨病［1，2］。近20年来，随着终末期肾病(ESRD)构成的变化和研究的深入，肾性骨病发生和分布情况发生了明显变化，以无动力型骨病为特征的低转化性肾性骨病发生率明显升高，相对高转化肾性骨病，低转化肾性骨病由于甲状旁腺激素(PTH)的过度抑制，骨形成率和重吸收率下降，对钙的缓冲能力和处理额外钙负荷能力下降，即骨重塑能力下降，因此更容易导致异位钙化，增加心血管疾病的发生率和病死率［3，4］。现将低转化性肾性骨病的诊断研究进展综述如下。

1 流行病学

20世纪90年代以前，继发性甲状腺功能亢进引起的高转化性肾性骨病一直是肾性骨病的主要类型，但随着人口老龄化、糖尿病的增多，营养不良等因素的影响，尤其是由于iPTH检测误差出现假性iPTH升高，使得临床上维生素D、钙剂应用过量以及高钙透析和不必要的甲状旁腺切除等复杂因素影响，甲状旁腺功能减低致低转化型肾性骨病的发生率明显增加，曾有2 000例ESRD患者的骨活检显示无动力性骨病的发生率从1995年的12%上升到2001年的50%，近期报道低转化型肾性骨病血液透析患者中占15% ～70%［5，6］，腹膜透析中占40～100%，在非透析患者中占23% ～48%［7］。我们的研究［8］也显示其高达67.5%。此外，既往铝中毒引起的低转化肾性骨病发病率较高，而近期调查发现由于各医疗机构对水处理环境重视和含铝磷结合剂使用减少，铝中毒骨病得到很好控制。

2 低转化性肾性骨病的诊断

有作者提出，出现以下情况应考虑低转化肾性骨病［2］:①低磷血症或者低磷血症倾向者;②易发生骨折或者假性骨折者;③应用活性维生素D过程中症状加重者;④血iPTH＜100 pg/mL的CKD5患者;⑤已发生转移性钙化者。骨活检仍然是诊断肾性骨病的金标准。但由于骨活检创伤性较大、技术难度高、费用贵及可重复性差等缺点，临床上使用受到很大的限制。故目前国内外研究均围绕非创伤性检查对诊断肾性骨病的意义展开。

2.1 骨活检 即采用双四环素标记的骨组织计量方法不仅可以提供反映骨结构、形态和再吸收等静态参数，而且可以提供骨转化和骨形成率等动态参数。一般情况下，骨活检仅用于有明显骨病症状以期对症治疗或评价治疗效果或临床评价困难、难以治疗时。根据KDIGO指南，其指征如下:①生化指标不一致无法进行最终的诊断;②无法解释的骨折或骨痛;③严重、进行性血管钙化;④无法解释的高钙血症;⑤怀疑铝、铁或其他金属过量或中毒;⑥行甲状旁腺切除术前，如果曾有显著的暴露于铝的历史或血生化测定与进行性继发性甲状旁腺功能亢进不一致;⑦肾移植患者行二磷酸盐治疗前或存在不能解释的高钙血症［9］。低转化肾性骨病的特点为成骨细胞骨形成率和破骨细胞骨重吸收率两者皆有不同程度下降伴成骨细胞和破骨细胞数目减少及活性降低，具体分为骨软化和无力性骨病。骨软化，其骨矿化障碍高于骨形成，即矿化骨减小和类骨质相对增加，骨重吸收率相对增加，导致骨缝增加，骨板样组织增多，骨骼易于变形。成骨细胞和破骨细胞数目和活性降低。无力性骨病，其骨形成率下降和类骨质积聚减少，且成骨细胞和破骨细胞数量和活性降低，但矿化骨和类骨质比例正常，即骨矿化障碍与骨形成障碍平行［2］。

2.2 血清PTH的检测 长期以来，血清PTH检测是临床上肾性骨病诊断分型主要手段，也是检测肾性骨病治疗反应的主要依据，但对其质疑声不断，认为维持性血透患者的PTH水平不能完全反映骨转运状况，许多研究认为血清PTH水平是否能真实反映骨转化状况主要与其检测方法有关［10］。第一代PTH测定法即单抗体识别法，其测得值为PTH(1-84)和中间段及C端PTH的总和，故不能反映肾性骨病的真实状态。第二代为双抗体识别法及后来发展的化学发光法，测得值为作用完全相反的1-84PTH和7-84PTH之和，即iPTH。如果主要是1-84PTH，提示高转化肾性骨病;如果主要是 7-84PTH，提示低转化肾性骨病。第三代PTH即环化酶测定法测得值仅为1-84PTH，约为第二代所测iPTH水平的50%，最能准确反映血清中促骨转化PTH的水平。Silverberg等报道经外科手术证实的原发性甲状旁腺机能亢进患者的血标本用3代PTH检测，结果表明，第1、2、3代方法诊断正确率分别为55%、72%和96%。有学者报道可以用环氧化酶活化PTH(CAP)，环氧化酶非活化PTH(CIP)及CAP/ CIP比值来预测透析患者的骨转运情况，从而可以将透析患者分为高转化肾性骨病、低转化肾性骨病。另有报道［11］PTH1-84/iPTH比值要比CAP/CIP比值在判断肾功能减退患者的骨转运状况更加优越。近期有作者［12］提出只有血清CAP和CIP浓度像iPTH一样而非CAP/CIP比值、OPG、OPGL以及OPGL/ OPG，区分无动力性骨病。也有持否定CAP/CIP观点的报道［13］。目前基于大量的研究结果，iPTH与GFR密切相关，临床上iPTH常被用于替代骨活检来指导临床工作，意大利肾脏学会推荐标准为:iPTH＞450 ng/L提示高转化肾性骨病，iPTH＜120 ng/L提示低转化型肾性骨病［14］。也有作者［4］提出诊断标准: iPTH＜100 pg/mL为低转化型肾性骨病，iPTH＞800 pg/mL为高转化型肾性骨病，iPTH在150～300 pg/ mL者经骨活检证实多为无动力型骨病。

2.3 骨源性碱性磷酸酶(BAP) BAP仅由成骨细胞产生，分子量为80 kDa，在骨形成及骨矿化过程中发挥重要作用，在血中的浓度不受肾功能和透析滤过的影响，与iPTH及骨组织形态学相关性较好，目前已被临床上用于评价肾性骨病。Uerna等报道在成人血透病人中，BAP＞20 ng/mL者均伴有高转化性肾性骨病或继发性甲旁亢的生物学和组织学上的征象，BAP与大多数骨组织形态学参数包括破骨细胞和成骨细胞面积及骨形成率的相关性比iPTH更好，其诊断高转化型肾性骨病的敏感性和特异性均达100%，阳性预测值为84%;但若结合PTH＞200 pg/mL，其敏感性只有56%，特异性92%。有项对41例血透患者行骨活检的研究显示:BAP升高(＞20 ng/mL)能高度提示高转化肾性骨病，基本排除低转化肾性骨病，BKP＜12.9 ng/mL时诊断低转化肾性骨病的敏感性为100%，特异性为93.7%，阳性预测值为72%。同时有学者建议当血浆iPTH水平＜150 pg/mL，且BAP低于20 ng/mL时应怀疑无动力性骨病。总之，多项研究表明血浆BAP与PTH有极好的相关性，但二者并非总是一致，在诊断肾性骨病方面BAP诊断的敏感性和特异性甚至优于iPTH。但Bednarek等研究结果提示，iPTH及BAP并不能区分低转化肾性骨病、正常骨及轻度纤维性骨炎。关于BAP是否有足够的灵敏度以鉴别骨转化降低与骨转化正常，仍需以较大量的患者群体进行验证。

2.4 骨钙素(BGP) 又称骨钙蛋白(OC)，是骨中最丰富的非胶原蛋白质之一，是一种维生素K依赖性蛋白，由成骨细胞产生，其血清水平能反映骨生成状况，有助于高转化或低转化性肾性骨病的鉴别，但血浆 BGP稳定性差，敏感性不如 BAP。Takano等［15］采用交叉研究的方法检测143例血液透析患者的BAP、OC和1型胶原氨基端多肽(NTx)，结果表明OC和NTx与iPTH呈正相关，尽管NTx与OC分别是骨形成和骨重吸收的标记物，但两者呈明显正相关性，与iPTH正常或减低者比较，iPTH≥300 pg/mL的患者3种骨标记物明显升高。

2.5 其他生化指标［16］其他骨生成指标包括骨保护素(OPG)、骨形成蛋白(BMP)、前胶原I型羧基一终末前肽(PICPS)和 I型前胶原氨基端伸展肽(INP);骨吸收指标包括抗酒石酸酸性磷酸酶(TBACD-5B)，Ⅰ型胶原交联终肽(ICTP)，吡啉啶(游离与总的)，脱氧吡啉啶(游离与总的)等。OPG是肿瘤坏死因子受体超家族成员，属成骨细胞与基质分泌的糖蛋白，抑制破骨细胞的分化与活化。研究发现，参与肾性骨病的分型，并可独立预测骨密度。BMP在骨骼生成和肾脏发育中均发挥重要作用，无动力性骨病骨形成率低，BMP-7明显不足; PICPS是骨与软骨中惟一的胶原类型，目前研究的有血清Ⅰ型前胶原羧基端伸展肽(PICP)、Ⅰ型前胶原氨基端伸展肽(INP)和Ⅰ型胶原羧基吡啶交联肽(ICTP)，其中前两者是骨形成的指标，后者为骨吸收的指标，反映骨破坏。ICTP及INP均受透析影响，需综合评价。抗酒石酸酸性磷酸酶检测TBACD-5B是酸性磷酸酶6种同工酶之一，是监测破骨细胞活性和骨重吸收率的临床指标。它在高转化性骨病中的活性较其他类型骨病明显升高。

2.6 放射学检查及定量超声检查(QUS) 放射学检查包括X线、MRI、双能X线吸收测定术(DEXA)及放射性核素扫描等，其中DEXA测定骨密度，精确度高、定位准、测量范围广，可为肾性骨病早期诊治提供依据。放射性核素扫描亦为目前研究热点。而QUS不仅可评价骨质量还可评价骨密度，且敏感性更好。低转化性骨病影像学表现为骨质减少，骨变形，骨质疏松带(扁骨尤为明显)。骨密度测定是判断骨量和评价骨丢失率的重要指标。放射性核素骨扫描用99mTC(锝)作为示踪物，P-SPECT用于甲状旁腺术前定位，骨定量CT可评定骨皮质和骨小梁。

3 小结

低转化肾性骨病已成为维持性血液透析患者肾性骨病的主要类型，其发生和发展主要与人口老龄化、糖尿病的增多、营养不良、含钙磷结合剂、活性维生素D的广泛应用及高钙透析等复杂因素导致的相对性继发性甲状旁腺功能功能减退有关。理想的能真实反映骨转运的生化指标应对骨有特异性，能反映总的骨活性，并与组织形态学及放射性钙动力学的结果有良好相关，就目前的研究结果表明，骨活检仍然是诊断低转化性肾性骨病的金标准，血清PTH和BKP浓度是临床上肾性骨病诊断和分型以及观察治疗效果最常用和最有效的非创伤性检查指标，但也有一定的局限性，本文讨论的其他各种指标，由于影响因素较多，缺乏一定的敏感性和特异性，其诊断价值及临床用途都非常有限。

［1］Moe S，Drueke T，Cunningham J，et al.Definition，evaluation，and classification of renal osteodystrophy:a position statement from Kidney Disease:Improving Global Outcomes(KDIGO)［J］.Kidney Int，2006，69(11):1945-1953.

［2］黎磊石，刘志红.中国肾脏病学［M］.北京:人民军医出版社，2008:1309-1327.

［3］Rhee H，Song SH，Kwak IS，et al.Persistently low intact parathyroid hormone levels predict a progression of aortic arch calcification in incident hemodialysis patients［J］.Clin Exp Nephrol，2012，16(1):56-61.

［4］Frazao JM，Martins P.Adynamic bone disease:clinical and therapeutic implications［J］.Curr Opin Nephrol Hypertens，2009，18 (4):303-307.

［5］Gal-Moscovici A，Popovtzer MM.New worldwide trends in presentation of renal osteodystrophy and its relationship to parathyroid hormone levels［J］.Clin Nephrol，2005，63(4):284-289.

［6］易扬，路建饶，顾波等.血液透析患者钙磷代谢紊乱和甲状旁腺功能异常的研究［J］.中国综合临床，2011，27(11):1123-1126.

［7］Iwasaki Y，Yamato H，Nii-Kono T，et al.Insufficiency of PTH action on bone in uremia［J］.Kidney Int，2006，70(102):S34-S36.

［8］顾波，路建饶.尿毒症中高磷和心血管钙化研究新进展［J］.国际泌尿系统杂志，2006，26(4):566-568.

［9］王海燕.肾脏病学［M］.2版.北京:人民卫生出版社，2008:1925.

［10］郭云珊，袁伟杰，张国兆.甲状旁腺激素的不同检测方法及其在肾性骨病诊断中的价值［J］.中华肾脏病杂志，2006，22(3):187-189.

［11］Kazama JJ，Omori T，Ei I，et al.Circulating 1-84 PTH and large C-terminal fragment levels in uremia［J］.Clin Exp Nephrol，2003，7(2):144-149.

［12］Grzegorzewska AE，Mot-Michalska M.Serum level of intact parathyroid hormone and other markers of bone metabolism in dialyzed patients［J］.Adv Perit Dial，2007，23:162-165.

［13］Fehr T，Garzoni D，Staub T，et al.Measurement of PTH fragments for assessment of renal bone disease in hemodialysis patients［J］.Kidney Blood Press Res，2006，29(3):175-181.

［14］Canter T，Sci B.The assay of the hypocalcemic PTH fragment in hibitor with PTH provides a more accurate assessment of renal osteodystroply ocrnpared to the intact PTH assay［J］.Nefrologia，2003，23(suppl 2):69-72.

［15］Takano M，Okano K，Tsuruta Y，et al.Correlation of new bone metabolic markers with conventional biomarkers in hemodialysis patients［J］.Clin Invest Med，2011，34(5):267.

［16］张晓雪，刘章锁，唐琳.肾性骨病检测方法研究进展［J］.河南职工医学院学报，2010，22(2):244-246.