多发性骨性连接综合征认知的历史演变及研究现状

范竟一，孙 琳

(首都医科大学附属北京儿童医院，教育部儿科重大疾病重点实验室，北京市小儿外科矫形器具工程研发中心，北京100045)

多发性骨性连接综合征(SYNS)是一种以多发指、趾关节融合、跗骨融合、腕骨融合等为主要临床表现的全身多发骨性融合性疾病，临床较为少见，而人们对此疾病的认知经历了漫长的过程。本文通过总结国内外相关文献，对从“Nievergelt-Pearlman综合征”到“SYNS”的认识过程进行了回顾，对其临床特点及研究现状进行了简述，并对其译名及未来研究方向进行了初步探讨。

1 对遗传性多发骨性连接认知的历史演变

1944年Nievergelt报道了1例瑞士男性与他的3个孩子(同父异母)均患有包括足畸形(跗骨骨性连接)、肘关节发育异常(尺桡骨骨性连接及桡骨头半脱位)及合并外生骨疣的胫腓骨发育不良在内的多发畸形。而且经过调查寻访，该男子的父母及其他亲属均未发现有此类畸形。

1960年，VESELL［1］报道了1对母女同时患有指关节融合及听力减退，他将其归因于中耳听小骨异常，并考虑可能是单个基因缺陷导致并发上述两种畸形。

1964年，PEARLMAN等［2］报道了1对患有家族遗传性畸形的母女，并诊断为Nievergelt’s综合征，但其母女均无胫骨发育异常的表现，而是表现为腕骨融合、指/趾关节融合、短指/趾及指偏曲等Nievergelt’s综合征中未涉及的畸形。

1965年，Strasburger等对两个患有指关节融合的家族进行了研究，发现在这两个家族中除了多发指关节融合外，听小骨融合导致的传导性耳聋亦较为多见，且患者听力减退常于2～3岁开始出现，在儿童期逐渐加重。认为近端指关节融合是常染色体介导的显性遗传，由于外显率不同，这类基因可以导致单发的指关节融合或者多发的骨骼畸形。因此推断传导性耳聋可能与造成指关节融合的基因有关。这个家族中的一些患者接受了手术，他们中的一部分人重获了听力。

1966年，Fuhrmann等［3］报道了1个存在多发骨性连接畸形的家系。

1970年，Dubios［4］报道了1例7岁半的女孩患有多发骨骼畸形，他认为该患儿与1964年Pearlman等报道的案例有相似之处。其症状包括:除拇指以外的指关节融合，指偏曲，足内翻，跗骨广泛融合，第2～4跖骨近端融合并同时与跗骨融合，腕骨融合，中、环指近端指节融合以及示、小指远端指节融合。此外患儿还表现为轻度的反应迟钝。Dubios建议将此类疾病命名为“Nievergelt-Pearlman综合征”。

之后，很多学者相继报道了与“Nievergelt-Pearlman综合征”临床特点不完全吻合的多发骨融合病例，直到1972年，Maroteaux等［5］将这些散在的报道总结成为一整个庞大的复杂的综合征。首次使用了“多发性骨性连接”(Multiple Synostosis)这个术语，并从指间关节和腕骨的不同程度畸形谱中总结，发现导致该病的基因的不同表达可以产生大量不同的临床表现，包括传导性耳聋。

1975年，日本Murakami等［6］报道了2例女性患儿及其父亲患有相同的遗传性多发骨骼畸形伴传导性耳聋，并继续沿用了“Nievergelt-Pearlman综合征”的诊断。而且，在对这3例患者的研究中发现，他们除了表现出“Nievergelt-Pearlman综合征”常见的症状，还共同患有因听小骨融合导致的传导性耳聋。此外，Murakami等［6］还对相关文献进行了回顾，发现截止到1975年，世界范围内已见于文献的关于“Nievergelt-Pearlman综合征”的病例报道仅有10例，并对其进行了统计和总结。

1976年，Kassner等［7］报道了1个家族中的3代人均表现为相似的骨骼畸形(多种类型的近端指关节骨性连接，掌指关节骨性连接，腕骨/跗骨融合，包括桡骨头脱位、肱桡融合在内的肘关节畸形)。而PEARLMAN等［2］在1964年曾对这个家系中的前两代母女进行过报道，并诊断为Nievergelt’s综合征。Kassner等发现这个家族的3代人当中并没有出现肢体中段发育不良这个Nievergelt’s综合征的重要特征。而且，Nievergelt’s综合征的临床特征中并不包括指/趾关节融合。所以，他们认为该家族患“Nievergelt-Pearlman综合征”的诊断并不成立。Kassner等［7］还指出，不应把Nievergelt报道的家族性遗传病(不伴有指/趾关节融合的肢体中段发育不良患者)与Pearlman等报道的(不伴有肢体中段发育不良的指/趾关节融合患者)混为一谈，并建议放弃使用“Nievergelt-Pearlman综合征”这个医学术语。Kassner等对家族遗传性多发骨性连接的重新认识和定义，对该病的进一步研究产生了巨大的影响，世界各地相继出现了很多相关的文献报道。

1977年，Nixon［8］报道了1对父女同时患有近端指关节融合，腕骨、跗骨融合，第1掌/跖骨短小，肘关节融合或发育不良，传导性耳聋，并诊断为“SYNS”，代替了以往的“Nievergelt-Pearlman综合征”诊断。

1980年，Pedersen报道了1例2岁女孩患有多发骨性连接、听力减退、身材矮小、生长发育迟滞，同时伴有重度智力障碍和显著的面部畸形。而其面部畸形与在1972年报道的患者非常相似。类似的面部畸形可以追溯到 VESSELL［1］、Maroteaux［5］、Herrmann［9］、Lacheretz等［10］的报道。Pedersen等认为，不同的个体出现骨性连接的骨、关节的数量以及临床可以观察到的出现时间，存在较大的差异［11］。Maroteaux在1972年报道的2例患者亦患有不同程度的智力障碍。他认为多发骨性连接与单发指关节融合都属于常染色体介导的显性遗传，临床表现复杂多样，近端指关节融合和(或)腕骨及跗骨融合较为多见，只有一小部分患者出现特征性面容，听力减退和不同程度的智力障碍。但尚不能定论智力障碍与SYNS存在必然联系［5］。

1980年，Toyoshi等报道了1例20岁日本女性患有严重的SYNS，其表现包括:双侧肱—尺—桡骨性连接、跟骰融合、跖—跗关节融合(中间3枚);指关节融合、多发椎体融合、颅缝早闭。Toyoshi等认为，患者合并的颅骨畸形在SYNS的相关文献中鲜见报道，考虑可能为显性遗传基因突变造成。并指出，应注意与颅骨纤维结构不良综合征相鉴别。同期，国内也有文献报道。1986年王芝山等报道了青海省一连续4代9例均罹患遗传性多发性骨性连接的回族家系。该家系患者表现为肱—尺—桡骨性连接、指关节融合、跗骨融合等在内的多发骨性连接，经遗传学研究，其家系符合常染色体显性遗传规律［12］。近年来，对于SYNS的研究主要集中在分子遗传学领域，对SYNS的致病机理及致病基因有了更深入的了解。NOGGIN基因(NOG)［13］和生长分化因子5(GDF5)［14］被公认为是SYNS的两个主要致病基因。但仍有新的致病基因及上述两个基因的突变型被发现和报道。

2 SYNS的常见临床表现

2.1 上肢畸形

2.1.1 指关节骨性连接 指关节骨性连接为SYNS的常见症状，呈进行性改变，多累及手指近端两节指骨，伴有关节皮肤皱褶消失，手指远节指骨及拇指受累较为少见［6］。受累关节屈曲受限导致患儿持物困难，但由于其他关节的代偿作用，往往不影响正常生活。

2.1.2 指偏曲及短缩 部分患儿可见到指节末端向一侧偏曲，多见于2～4指。指短缩畸形较为少见，可见于拇指［8］。

2.1.3 腕骨融合/腕骨掌骨骨性连接 腕骨融合是SYNS主要临床表现之一，远排腕骨(三角骨、豌豆骨、钩状骨、头状骨、大/小多角骨)常见受累融合，较少累及舟状骨和月状骨［6］。腕关节活动及功能大多正常。少数患者同时合并腕骨及掌骨融合。

2.1.4 肘关节融合 可表现为肱—桡/尺—桡/肱—尺—桡骨性连接，伴有或不伴有桡骨头脱位。患者肘部僵直，部分患者出现肘外翻、肘内翻畸形［12］。

2.2 下肢畸形

2.2.1 趾关节骨性连接 趾关节骨性连接较为常见，跖骨间亦可受累，且累及第5趾较为常见［6］。

2.2.2 跗骨融合/跖—跗骨骨性连接 多块跗骨融合较为常见，在极少数病例中，甚至可以见到跗骨融合成1枚畸形骨，而跗—跖骨及跖骨间关节亦常见受累。上述骨关节受累可导致距下关节及跗—跖骨间关节活动受限。由于患者足部常表现为内翻畸形，同时伴有足底承重平面的改变(3点足底平面承重—足外侧缘承重)，第1跖骨常不能起到承重作用。这会导致患者在长时间站立或行走后出现疼痛，给其生活带来较大不便。X线下可见跗骨广泛融合患者踝关节呈“球窝状”，它能够部分代偿跗骨融合造成的踝关节活动受限。

2.3 听力减退 系因听小骨骨性连接致传导性耳聋［1，5，6，8，11］，听力减退常于2～3岁开始出现，在儿童期逐渐加重。较为常见。

2.4 异常面容 可表现为:前额低发际，鼻根宽大扁平、鼻尖呈鸟嘴样、鼻翼发育不良、短人中、上唇菲薄伴小口畸形［11］。

2.5 椎体融合 部分患者可表现为多发椎体骨性连接，脊柱僵直，椎体活动度受限。

2.6 颅缝早闭 鲜见报道，但应注意与颅骨纤维结构不良综合征鉴别。

2.7 生长发育迟滞及智力障碍 鲜见报道，与SYNS有无必然联系尚无定论［11］。

3 分子遗传学研究现状

随着近代遗传学与基因定位技术的发展，我们对SYNS的认识不断深入。通过对致病基因的研究，SYNS被分为两型，即SYNS1型和SYNS2型，其中，SYNS1型患者的临床症状相对严重，常伴有听力障碍;SYNS2型患者的临床症状较轻，脊柱关节及听小骨一般不受累。两种类型的SYNS都表现为生后逐渐出现及加重的骨性连接畸形，病变可以累及指/趾间关节、肘关节、髋关节、颈椎或腰椎等。部分患者可出现面部畸形［1，5，9，10，11］，伴有传导性耳聋［1，5，6，8，11］。分子遗传学研究发现，SYNS1型和SYNS2型的致病基因分别为NOG基因［13］和生长分化因子5基因［14］，但因上述基因突变引发SYNS的致病机制尚不完全明确。临床表现与SYNS1型类似的近端指(趾)关节融合症(SYM1)、跗骨—腕骨联合综合征(TCC)、镫骨强直症等也被发现系NOG基因突变所致，而GDF5基因突变还可引起C型短指、软骨发育不全以及SYM1等畸形［14］。此外，我国分子遗传学家们研究发现，SYNS还存在第3种遗传异质性，其由FGF9基因突变导致，并将其命名为“新型SYNS(SYNS3型)”。

4 未来临床研究方向

SYNS发病率低，伴发多部位复杂畸形，治疗困难，近些年国内外的研究热点集中在该疾病的分子遗传学层面，很少有临床医生涉足。但由于其为常染色体显性遗传，可呈现家族性群体发病特征，多发畸形，患者生活自理困难。我们在未来的临床工作中，应当进一步探讨、研究给予患者相应的治疗，矫治畸形，提高其生活质量和自理能力。

5 关于中文译名的探讨

1972年Maroteaux等最先提出并使用了“Multiple Synostosis”这个术语［5］，后众多学者相继报道了相关病例，并沿用了“Multiple Synostosis Syndrome”的诊断［7～10］。国内对该病的研究主要来自于遗传学领域的专家，并将该种疾病译名为“多发性骨性连接综合征”。临床医生对该病认识较少，结合其临床表现及临床医生工作习惯，我们认为可否将其译为“多发性骨融合综合征”，这样临床医生在遇到相应的患者时能够更准确的予以诊断，并能够在搜索相关文献时获取更多的相关信息，便于临床医生直观的关注、了解及认识该疾病。

［1］VESELL ES.Symphalangism，strabismus and hearing loss in mother and daughter［J］.N Engl J Med，1960，263:839-842.

［2］PEARLMAN HS，EDKIN RE，WARREN RF.FAMILIAL TARSAL AND CARPAL SYNOSTOSIS WITH RADIAL-HEAD SUBLUXATION(NIEVERGELT’S SYNDROME)［J］.J Bone Joint Surg Am，1964，46:585-592.

［3］Fuhrmann W，Steffens C.Dominant hereditary bilateral dysplasia and synostosis of the elbow joint，with symmetrical brachymesophalangy and brachymetacarpy as well as synostoses in the finger，carpal and tarsal region［J］.Humangenetik，1966，3(1):64-75.

［4］Dubois HJ.Nievergelt-Pearlman syndrome.Synostosis in feet and hands with dysplasia of elbows.Report of a case［J］.J Bone Joint Surg Br，1970，52(2):325-329.

［5］Maroteaux P，Bouvet JP，Briard ML.Multiple synostosis disease［J］.Nouv Presse Med，1972，1(45):3041-3047.

［6］Murakami Y.Nievergelt-Pearlman syndrome with impairment of hearing.Report of three cases in a family［J］.J Bone Joint Surg Br，1975，57(3):367-372.

［7］Kassner EG，Katz I，Qazi QH.Symphalangism with metacarpophalangeal fusions and elbow abnormalities［J］.Pediatr Radiol，1976，4(2):103-107.

［8］Nixon JR.The multiple synostoses syndrome.A plea for simplicity［J］.Clin Orthop Relat Res，1978，(135):48-51.

［9］Herrmann J.Symphalangism and brachydactyly syndrome:report of the WL symphalangism-brachydactyly syndrome:review of literature and classification［J］.Birth Defects Orig Artic Ser，1974，10(5): 23-53.

［10］Lacheretz M，Walbaum R，Tourgis C.Acrocephalo-syndactyly.Apropos of a case with multiple synostoses［J］.Pediatrie，1974，29(2):169-177.

［11］Pedersen JC，Fryns JP，Carpentier G，et al.Multiple synostosis syndrome［J］.Eur J Pediatr，1980，134(3):273-275.

［12］王芝山，李中华，钟孟良，等.一例遗传性多发性骨性连接的回族家系［J］.遗传，1986，8(4):33-34.

［13］Gong Y，Krakow D，Marcelino J，et al.Heterozygous mutations in the gene encoding noggin affect human joint morphogenesis［J］.Nat Genet，1999，21(3):302-304.

［14］Dawson K，Seeman P，Sebald E，et al.GDF5 is a second locus for multiple-synostosis syndrome［J］.Am J Hum Genet，2006，78 (4):708-712.