吉西他滨联合卡培他滨治疗耐药转移性乳腺癌的临床观察

叶金辉 蔡悦成 王向明 练英妮 邵剑锋

乳腺癌是严重威胁女性健康和生命的恶性肿瘤，占恶性肿瘤的20%，死亡率为0.01% ～0.02%，且每年发病率以1%增长［1］。晚期乳腺癌患者平均生存期仅18～30个月，药物治疗是晚期乳腺癌的主要治疗手段。含蒽环类的联合化疗方案已广泛用于乳腺癌的一线治疗。此外，抗癌活性较高的紫杉类药物近年也逐渐用于早期乳腺癌的辅助治疗。但临床上仍有20%～30%的乳腺癌患者对其发生耐药，目前尚无公认的替代治疗方案。近年来，大量研究报道了吉西他滨不论单药或联合用药对乳腺癌都有较好的疗效［2］。国外研究表明吉西他滨与卡培他滨具有协同作用。2008年3月至2011年3月我院应用吉西他滨联合卡培他滨方案治疗经蒽环类和(或)紫杉类治疗后进展的晚期乳腺癌38例，将临床资料进行回顾性分析，探讨吉西他滨和卡培他滨对晚期乳腺癌患者的治疗价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

经组织学或细胞学检查确诊的乳腺癌患者38例均为女性，既往均接受过2个周期以上蒽环类和(或)紫杉类药物化疗;年龄31～70岁，中位年龄48岁。绝经前28例，绝经后10例;ER阳性28例，阴性8例，不详2例;浸润性导管癌30例，单纯癌2例，髓样癌4例，硬癌2例;淋巴结转移12例，肺转移16例，骨转移12例，肝转移8例，软组织转移6例;全部患者KPS评分70分以上，预计生存期﹥3个月，距末次化疗﹥1个月，无绝对化疗禁忌证。转移灶经X线、B超、CT、MRI或ECT证实，至少有1个可测量的病灶，血常规、肝肾功能及心电图正常。

1.2 治疗方法

吉西他滨1 g/m2，溶于生理盐水250 ml，静脉滴注30 min，第1、8 天;卡培他滨2 000 mg/(m2·d)，口服，2次/天，连用2周，3周为1个周期，化疗同时给予格拉司琼、胃复安止呕治疗。化疗后出现Ⅲ～Ⅳ度的骨髓抑制，给予集落刺激因子(G-CSF或GM-CSF)支持治疗。化疗中每个周期复查血常规、肝肾功能及心电图，每例患者至少进行2个周期化疗，再进行疗效评价。

1.3 疗效及不良反应评价

疗效按世界卫生组织(WHO)(1981)实体瘤疗效评价标准，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。CR+PR为总有效率，CR+PR+SD为临床获益率。不良反应按WHO急性及亚急性毒性标准，分为 0(无)、Ⅰ(轻)、Ⅱ(中度)、Ⅲ(重度)、Ⅳ(威胁患者生命)5级。缓解期指化疗开始到肿瘤复发或进展时间，生存期为化疗开始至死亡或可末次随诊时间。

2 结果

2.1 疗效

38例患者共完成了168个周期治疗，中位周期数为4(2～6)个。CR 3例，PR 13例，SD 14例，PD 8例，有效率(CR+PR)为42.1%(16/38)，临床获益率(CR+PR+SD)为 78.9%(30/38)。肺、肝、骨、淋巴结和软组织转移的有效率分别为31.3%(5/16)，25.0%(2/8)，16.7%(2/12)，41.7%(5/12)和 33.3%(2/6)。不同转移部位各亚组之间对吉西他滨及卡培他滨联合化疗效果有一定差异，以淋巴结转移组的疗效最佳。38例患者中位生存期14.9个月，1年生存率为63.1%(24/38)，2 年生存率为 28.9%(11/38)。

2.2 不良反应

该方案的主要不良反应为骨髓抑制，表现为白细胞下降。其次为手足综合征、胃肠道反应。其他如脱发及肢端麻木等不良反应较轻。骨髓抑制主要表现为白细胞减少，其中Ⅰ～Ⅱ度占84.2%(32/38)，Ⅲ～Ⅳ度占15.8%(6/38)，多发生在化疗后7～14天，经过使用G-CSF未影响继续化疗。血小板和血色素相对较轻，主要为Ⅰ～Ⅱ下降。手足综合征是卡培他滨的常见不良反应，发生率31.6%(12/38)，均为Ⅰ～Ⅱ度，且随着疗程数增加手足综合征发生率上升。消化道反应发生率26.3%(10/38)，由于化疗前常规使用5-HT受体拮抗剂后症状均较轻，主要为Ⅰ～Ⅱ度反应。

3 讨论

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，5年生存率为50%～60%，50%患者治疗后复发转移，晚期乳腺癌的治疗原则是以化疗为主的综合治疗，主要治疗药物为多柔比星和紫杉醇，但对于蒽环类药物联合方案治疗无效或复发的晚期乳腺癌患者，目前尚无有效的化疗方案［3］。吉西他滨和卡培他滨均为抗肿瘤新药，前者为嘧啶类抗肿瘤药物，作用机制和阿糖胞苷相同，属细胞周期特异性药物，主要杀伤处于S期(DNA合成期)的细胞，同时也阻断细胞增殖由G1向S期过渡的进程。而且吉西他滨除渗入DNA以外，还能抑制核苷酸还原酶，导致了细胞内脱氧核三磷酸酯减少;和阿糖胞苷另一不同点是它能抑制脱氧胞嘧啶脱氨酶，减少细胞内代谢的降解，具有自我增效作用［4］，且该药具有毒性低、与其他化疗药物无叠加毒性等特点，对多种实体瘤具有独特的抗肿瘤活性。多个研究结果表明吉西他滨对晚期乳腺癌有较高的疗效。特别是对蒽环类和紫杉类无交叉耐药，可作为解救治疗。对于蒽环类和(或)紫杉类耐药的转移性乳腺癌，吉西他滨单药可获得12% ～30%的有效率，中位缓解期7个月［5］，与其他药物联合有效率更高［6］。

卡培他滨是新一代口服氟尿嘧啶类药物其细胞毒性作用乳腺癌具有较高的选择性，且具有“选择性肿瘤内活化”的特点。口服后经肠黏膜迅速吸收，在肝脏被羧基酯转化为无活性的中间体5’-DFUR，以后经肝脏和肿瘤组织的胞苷氨酶的作用转化为5’-DFUR，最后在肿瘤组织内经胞苷磷酸化酶催化为Fu而起作用［4］。肿瘤组织中胸苷磷酸化酶的浓度较其他组织为高，因而卡培他滨具有靶向性杀伤肿瘤细胞的作用，在治疗转移性乳腺癌中具有高度活性。对阿霉素和紫杉类治疗无效的转移性乳腺癌有效率为20%［7］。另外卡培他滨在延长患者生存期方面较现在常用药物有明显优势。所以卡培他滨是1种高效而低毒的新型化疗药物，被NCCN推荐为晚期乳腺癌的首选化疗药物之一。

吉西他滨和卡培他滨分别有不同于蒽环类或紫杉类药物独特的作用机制，联合不仅具有协同机制，而且两者不良反应轻微，联合使用也很少发生严重的不良反应。本研究结果显示，吉西他滨联合卡培他滨治疗蒽环类和紫杉类耐药转移性乳腺癌患者，总有效率为42.1%。主要不良反应是骨髓抑制，手足综合征、胃肠道反应均较轻，未因毒副作用而影响治疗。

综上所述，吉西他滨联合卡培他滨方案治疗蒽环类和(或)紫杉类耐药的晚期乳腺癌有很好的疗效，且不良反应较轻，可以耐受，作为难治性乳腺癌的有效解救方案，值得临床进一步研究和推广。

［1］Cassidy J主译.牛津临床肿瘤手册〔M〕.第1版.北京:人民卫生出版社，2006:230.

［2］张志强，江泽飞，宋三泰.吉西他滨在乳腺癌化疗中的临床应用〔J〕.国外医学·肿瘤学分册，2003，30(2):132.

［3］陈慧华，杨兰平.多西紫杉醇联合卡培他滨治疗复发转移性乳腺癌36例临床观察〔J〕.实用癌症杂志，2004，25(5):532.

［4］孙 燕，周际昌.吉西他滨〔M〕//.孙 燕.临床肿瘤内科手册.第4版.北京:人民卫生出版社，2003:586～591.

［5］Rha SY，Moon Y H，Jeunh H C，et al.Gemcitabine monotherapy as salvage chemotherapy in heavily pretreated metastatic breast cancer〔J〕.Breast Cancer Res Treat，2005，90(3):215.

［6］刘志芳，郭其森，杨锡贵，等.低剂量紫杉醇联合吉西他滨治疗转移性乳腺癌的临床疗效分析〔J〕.肿瘤，2008，28(2):163.

［7］孙 燕，赵 平.临床肿瘤学进展〔M〕.北京:中国协和医科大学出版社，2005:602～611.