美国FDA人用疫苗安全性和有效性试验要求

北京市药品审评中心（100053）刘鹤 田晓娟 佟利家

人用疫苗的审评必须从安全性、纯度、有效性以及是否符合良好生产规范（Good Manufacturing Practices， GMP）方面进行评价。本文旨在介绍美国人用疫苗监管的相关法规，重点关注其对于安全性和有效性试验的相关要求。

1 FDA生物制品监管现状

在美国，传染性疾病的预防和治疗人用疫苗的审批是由食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）生物制品评价和研究中心（Center for Biologics Evaluation and Research，CBER）的疫苗研究和审查办公室（Office of Vaccines Research and Review，OVRR）负责。

根据《美国公共健康服务法》（the U.S.Public Health Service Act，PHS Act）和《联邦食品、药品和化妆品法》（U.S.Food，Drug and Cosmetic Act，FD＆C Act），FDA具有监管疫苗的权力。PHS Act第351部分陈述生物制品需按照以下要求进行注册申请“（I）生物制品的注册申请需提供安全性、纯度和有效性资料；（II）生物制品的生产、处理及包装过程能够保证该品的安全性、纯度和有效性……”

最早提出生物制品需要进行安全性、纯度和有效性评价的是1902年颁布的《生物制品管制法》（Biologics Control Act，BC Act），其是PHS Act的前身之一。上世纪初，美国发生了13名儿童在注射了马血清白喉抗病毒以后，因为破伤风感染而相继死亡的严重事故。事后找到的原因是这种抗毒素是用染了破伤风的马的血清制备的。鉴于这个沉痛的教训，第一个生物制品管制法规BC Act由美国国会颁布，也称病毒、血清和毒素管制法。

2 FDA生物制品相关法规及指导原则

《美国联邦法规》（Code of Federal Regulation，CFR）第21章即收录了FDA颁布的PHS Act和FD＆C Act，其中600～680章节部分为生物制品（包括疫苗）监管法规。CFR 600.3部分对安全性、纯度和有效性进行了定义：

2.1 安全性：“是指在综合考虑受试者当时服药状态及药品特性的基础上，能避免产品对人体产生直接或者间接有害作用的相对可能性”。

2.2 纯度：“是指成品中除杂质以外部分所占的比例。杂质包括所有无论对注射者或者产品本身是否产生有害作用的物质，包括但不仅仅限于残留水分、其他挥发性物质或者热原”。

2.3 有效性：“是指产品能够产生其预期目的作用的特定能力或效能，它是通过使用该品种预期的给药方法，通过采用合适的试验室测定方法或者临床对照研究数据获得的”。

在1996年之前，该法规要求任何产品在申报注册时均需要进行该类产品安全性、纯度和有效性的所有试验，并且确保产品在注册时及上市后均能达到上述标准。直到1996年，CFR 21章才加入了620节（细菌疫苗附加标准）和630节（病毒疫苗附加标准），规定了一些细菌疫苗和病毒疫苗的特定试验。《联邦公报》对这两个标准的颁布进行了有关的陈述。

CFR 610.11章节中对一般安全性试验

（General Safety Test，GST）（检测外来有毒污染物）加以描述。虽然一些生物制品豁免进行该项试验，但疫苗却不能豁免。1998年FDA颁布了一项生物制品一般安全性要求修订本，增加了对于细胞治疗产品豁免进行GST试验的法规和一项生产者可以要求豁免进行GST试验的行政程序。但却受到了很大的负面评论。因此，FDA于1998年8月撤销了对豁免GST试验的行政程序。2003年FDA再次对该法规进行修订，生产者可以提出豁免进行GST试验请求。但该请求必须在生物制品注册申请时提出或者在注册申请的补充申请中提出，申请者还要提供充足的信息。

3 动物试验的替代试验

生产商需要根据产品特性提供充足的数据以支持该替代试验可以充分验证其预期结果，且必须提出补充申请，提供数据证明其不会影响产品的安全性或有效性。

4 结语

许多以动物为基础的试验被用于确保疫苗的安全性和有效性，且已取得大量的数据支持。疫苗市场是全球化的，因此，生产商一直在探讨替代性试验是否可以被监管部门接受。监管部门可以灵活的采纳上述替代试验，并同生产商一起努力用可靠的试验数据探索替代试验的可行性。