核苷（酸）类似物单药和联合治疗慢性乙型肝炎疗效分析*

杨 张振华 李 旭

据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过慢性乙型肝炎病毒（HBV），3.5亿人为HBV感染者，其中大约15%～40%的乙型肝炎携带者有发展为肝硬化、肝功能失代偿以及肝细胞癌的可能[1～3]。研究表明，高病毒载量是导致慢乙肝患者发展为肝硬化、肝细胞性肝癌的一个重要因素[4]。因此，积极抗病毒治疗是治疗慢性乙型肝炎的关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。抗病毒治疗的药物主要为干扰素类及核苷（酸）类似物（NUCs），后者因抗病毒作用强，患者依从性好，适用人群广而得到广泛应用。目前已应用于临床抗HBV的NUCs有5种，即拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）和替诺福韦酯（TDF）。近10年来，国内外开展很多关于NUCs的研究，已有报道，NUCs序贯治疗会增加多重耐药，故应避免NUCs序贯治疗[5]。但具体关于单药治疗或是联合治疗问题尚未有明确规定，现结合文献，对上述问题作一总结，为临床实践提供参考。

一、初次治疗方案

（一）初次单药治疗

国内外随机双盲临床试验结果表明，慢性乙型肝炎患者口服 LAM[6，7]、ADV[8]、ETV[9]、LdT[10]单药治疗均可明显抑制慢性乙型肝炎患者的HBV DNA复制、促进ALT复常、改善肝组织炎性坏死和纤维化。各种药物之间存在优劣，LAM抗HBV能力强，价格低廉，但目前LAM随着疗程的延长会出现较高耐药率。ADV的耐药率低，而其抗病毒作用也略弱。ETV有着强效、低耐药的抗病毒活性，但其带来的副作用、安全性以及费用较为昂贵需要关注。

（二）初次联合治疗

两种或两种以上的NUCs初始治疗慢性乙型肝炎患者能增加或协同增效抗病毒作用，通过药物联合产生高的基因屏障以减少或延缓耐药的发生，然而联合治疗亦有负面影响，增加治疗费用，增加药物毒性，以及未知的药物相互利用。

1.无交叉耐药的核苷（酸）类似物联合治疗

Sung[11]等开展ADV和LAM联合治疗与LAM单药治疗比较研究，发现48周内两组HBV DNA下降程度以及e抗原的消失率和转换率相似，104周时联合治疗组的HBV DNA下降程度明显高于单药治疗组，HBV DNA小于200拷贝/ml的患者分别为 26% 和14%，128周时HBV DNA下降程度以及e抗原的消失率和转换率两组再次无明显差别。有研究[12]调查48周ETV与LAM联合ADV治疗HBeAg阴性的慢性乙型肝炎疗效比较，结果发现两组患者的病毒应答率（HBV DNA降低水平分别为5.36±1.70和5.16±1.69个log值）和生物学结果无明显差别，在48周的治疗期间内，均未发现病毒突破和严重的副反应。关于耐药，有研究[11]发现LAM和ADV初始联合治疗与LAM单药治疗104周LAM耐药率分别为15%和43%，另一项研究发现[13]LAM和ADV初始联合治疗与ADV单药治疗耐药率比较，前者可以显著降低ADV耐药的发生率。可见，NUCs联合治疗可降低远期耐药变异发生率，特别是LAM和ADV联用大幅度降低ADV的耐药率，但仍无法明显提高HBV DNA阴转率或e抗原的消失率和转换率。目前对于肝硬化患者[14，15]（需要快速抑制病毒复制，防止发生耐药，减少病情恶化风险，使患者病情趋于稳定，延长等待肝移植的时间或避免肝移植）以及高病毒载量的患者倾向于初始联合抗病毒治疗。

2.有交叉耐药的核苷（酸）类似物联合治疗

一项随机双盲实验表明LAM和LdT初始联合治疗抗病毒的疗效没有累加或协同作用，且LAM和LdT联合治疗耐药发生率反而高于单独使用LdT治疗[16]。可见，不建议存在交叉耐药的核苷（酸）类似物联合治疗，其不仅不能提高HBV DNA抑制水平、降低e抗原转换或消失，而且会增加耐药率。组合方案的结果要逊于单药治疗的所有的临床疗效点，包括ALT复常率，e抗原消失或转换率以及病毒突破，临床药理学研究发现LdT和LAM之间没有药代动力学的相互作用，因此可考虑有交叉耐药位点的这两种药物在感染细胞之间是否存在竞争或干扰的可能性，是否与HBV聚合酶分子之间有相互作用等。

二、单药治疗后再次治疗方案

单药治疗和联合治疗两种给药方式对于药物的疗效尚未有明确的选择性，一般患者考虑到经济等各种因素会首选单药治疗，而单药治疗的失败通常由于抗病毒药物的耐药和病人无法耐受以及应答不佳。有临床研究表明，临床的药物无法耐受比耐药更易导致单药治疗的失败，特别是目前新的抗病毒药物，例如ETV和TDF[17]。

（一）无法耐受的患者

四种NUCs药物有毒副作用，LAM、LdT可以引起以外周神经病变为首要症状的线粒体毒副作用，ADV治疗一部分患者导致肾毒性，ETV可能伴随的遗传毒性和致癌性等，因无法耐受药物毒副作用导致停药的患者，可考虑选择其他药物序贯治疗。

（二）应答不佳的患者

抗病毒治疗第24周应答被划分为完全、部分、不充分病毒学应答。病毒学不充分应答定义为24周 HBV DNA≥2000 IU/ml（4 log10拷贝/ml）。在这个状态中提示可能存在疾病的进展，若不予理处理，状态持续会使病毒耐药和突破几率增加。具体的后续治疗为换用具有更强抗病毒的药物或加用第二种药物（优先选择无交叉耐药的药物）。

（三）耐药的患者

NUCs存在交叉耐药现象，对某一药物耐药也可能降低对其它抗病毒药物的敏感性，出现耐药时应避免选择有交叉耐药性的药物治疗。目前LAM随着疗程的延长而出现的高耐药率，解决方法主要分为改药和加药。

1.LAM耐药后改药治疗

一种换用ADV治疗，ADV和LAM具有不同的耐药位点，Dai等[18]的研究结果显示，出现YMDD变异的患者，单用ADV治疗52周后，患者的HBeAg转阴率为23.5% ，乙肝病毒e抗原（HBeAg）血清学转化率为11.8%，HBV DNA＜2×102copies/mL的比例为48.3%，其中有20.7%的患者血清中检测不到YMDD变异株，效果非常显著。然而亦有研究发现[19]，LAM耐药后换用ADV序贯治疗，随着LAM耐药株消失，由于ADV抗病毒能力较弱，ADV疗程中病毒学突破早期野毒株占一定比率，但随ADV治疗时间的延长，野毒株消失，全为ADV耐药株。另一种换用无交叉耐药的ETV，但在细胞试验中发现，LAM耐药的病毒株对ETV的显型敏感性降低8至30倍。如果乙肝病毒多聚酶本来就存在对LAM耐药的氨基酸置换（rtL180M和 /或 rtLM204V/I）,再加上 rtT184，rtS202或rtM250位点的置换变异，都会造成对ETV的显型敏感受性降低更多（＞70倍），故不推荐ETV治疗对LAM或LdT耐药病人[20]。

2.LAM耐药后加药治疗

对于LAM耐药者来说，LAM联合ADV疗效优于单用ADV。两个随机对照短期治疗联用和单用在应答率及病毒学突破方面无差别，但是长期治疗中联合ADV要比单用ADV降低ADV的耐药率[21,22]。最大的一项队列研究包括585例LAM耐药CHB患者（264例经LAM加ADV联合治疗，273例换用ADV单药治疗）平均治疗33个月，3年ADV累计耐药发生率在ADV单药治疗组为16%，而联合治疗组为0%（P＜0.001）。另一项队列研究[23]证实LAM和ADV联合治疗疗效优于继续使用LAM,但是联合治疗仍然有较高的LAM耐药突变检测率以及病毒学应答受损。因LdT与LAM有相同的耐药位点，易出现交叉耐药，虽然该位点未在LdT治疗中发现过，但是细胞培养中证实替比夫定对于该位点变异的HBV无抗病毒活性，故LdT不单独用于对LAM耐药HBV的治疗。目前有一项150名e抗原阳性的LAM耐药患者长期研究，证明应用LDT联合ADV的疗效优于单独应用ADV[24]。故联合治疗是耐药变异后唯一有效治疗策略，可以明显减少由耐药导致的病毒学突破，但不能完全避免。虽然相关数据较少，但是病毒学突破似乎与HBV DNA基线值较高、疗程中持续可检测到HBV DNA[25]及耐药突变株事先存在密切相关[26]。对于LAM耐药患者使用ADV仍疗效不佳者，考虑到换用或加用ETV，先利用高耐药屏障药物降下病毒量，但ETV后续治疗的疗效会随着不断出现ETV耐药而有所降低[27]。

其他NUCs药物耐药，如ADV耐药问题，特别是短期疗效不佳的患者未来耐药发生率高[28，29]，其后续治疗也可加用LAM、LDT、ETV联合治疗，对于未应用过其他核苷类药物的患者，可以换用ETV。

以上，对于单药治疗耐药或者疗效不佳的患者，联合治疗是目前推荐使用策略，有对109名初始治疗失败的患者进行研究，发现联合治疗能够快速达到完全病毒学应答，且该应答在不同的失败原因和不同药物的联合治疗之间无明显差异[30]。

三、小结

关于初治患者是单药治疗还是联合治疗仍然是争论的焦点，目前主要的原因是关于联合治疗的循证医学的证据太少，有限的数据虽然已经证明联合治疗可以大大地降低耐药的发生，但却没有明显的提高疗效。在临床应用上应视具体的情况而定，充分考虑到患者的个人情况，包括身体的耐受力和经济的承受力、治疗前乙肝病毒的复制情况和肝功能损伤的严重程度，合理选择治疗时机和治疗方案以及在抗病毒无效或耐药时及时调整治疗方案，具有重大的意义。研究领域仍需要扩大样本量进行药物的对比研究，进一步评价各种联合方案在长期治疗过程中的安全性、耐药性以及患者的依从性等。

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