非酒精性脂肪性肝病治疗进展

许 威 综述 夏时海 审校

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种与胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和遗传易感性密切相关的代谢应激性肝损伤，在我国已成为仅次于慢性乙型肝炎的第二大肝病，患病率达到15%左右[1]，它包括非酒精性单纯性脂肪肝（nonalcoholic simple fatty liver，NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及其相关肝硬化和肝细胞癌[2]。它的发生与代谢综合征（metabolic syndrome，MS）密切相关[3]，NAFLD患者的心脑血管发病率显著高于普通人群，总病死率也显著高于普通人群，其中前三位的主要死因为恶性肿瘤、动脉硬化性心血管疾病和肝硬化[4]。随着我国经济的迅速发展和生活水平的提高，肥胖症和MS的增多，NAFLD患病率亦逐渐上升[5]，同时社会的老龄化会使NAFLD长期慢性发展导致的心脑血管疾病和终末期肝病进一步出现，因此有效治疗NAFLD意义重大。

一、生活方式调节

如同糖尿病等其它代谢性疾病一样，生活方式的调节是NAFLD治疗的基石，其包括控制饮食、增加运动和相关的健康行为方式。其作用机制是通过减少脂肪含量、改善IR等途径治疗脂肪肝。但相关研究较少，并且缺乏可操作性，临床医师指导患者如何调节生活方式时通常只是笼统的告知要控制饮食、体重并增加运动，但是具体的方式和目标均不明确，例如控制饮食要控制到什么标准、运动量（包括剧烈程度、时间）要增加到何种标准、哪种运动方式最有效、针对不同个体患者的标准和方式有何不同等，近年来的一些研究就针对这方面进行了探索。

Oza N等[6]通过多学科医务人员对67位NAFLD患者进行个体化的生活方式调节指导，最终22位患者完成了6个月的指导疗程，其中有19位患者实现了体重、BMI、腰围、收缩压、肝功能和内脏脂肪沉积指标的显著改善。这项研究不仅再次证实了生活方式调节治疗NAFLD的有效性，而且为生活方式调节的具体实施途径做了有益探索，即可以动员多学科的医务人员而并非仅仅依靠肝病专科医师来指导生活方式调节。St George A等[7]将141位NAFLD患者分为接受中低强度生活方式干预的试验组和无干预措施的对照组，3个月之后评价结果发现运动量达到150min/周以上和达到体能增强效果的患者与那些不积极的患者相比，肝功能酶学和其它代谢指标的改善是最明显的，这些指标的改善与体重减轻无关。Nar A等[8]对34位同时患有NAFLD和2型糖尿病（2-DM）的肥胖患者进行生活方式干预（部分患者同时加用二甲双胍），6个月后的评价结果显示患者的BMI、腰臀比、糖代谢血液学指标、ALT均明显降低，超声显像中的肝回声也显著降低。

Vilar Gomez E等[9]对60例NAFLD患者进行为期6个月的低热量饮食和每天有氧运动的生活方式调节试验，结果肝组织学的比较提示脂肪变性、炎症坏死和纤维化均有明显改善。Promrat K等[10]将31位超重或肥胖的NASH患者按2:1分为两组，分别接受加强的生活方式干预（包括饮食、运动和生活行为调节）和一般性的健康教育，在经过48周的干预后，前者的体重下降更多，NASH组织学评分（NASH histological activity score，NAS）的改善更好。体重下降的百分比例与NAS的改善显著相关，达到7%的减肥目标的患者与没有达标的患者相比，肝组织学显著好转，提示体重的下降可改善该组NASH患者的肝脏组织学。这两项研究均以肝脏组织学作为观察指标，结果直接地证实了治疗的有效性。

Chang Y等[11]的一项前瞻性观察发现，4246位无糖尿病和无B超检测到脂肪肝（ultrasonographically detected fatty liver，USFL）的男性工人随访5年后有622人在B超下检测到脂肪肝的存在，经Cox分析调整其它因素后发现USFL的风险随体重增加百分位区间上升而增加，即便是体重在正常范围内的工人也是如此，提示体重增加本身即增加USFL的风险。

这些研究从不同的角度证实了生活方式调节治疗NAFLD的作用，强化了它的基础治疗地位，其中大部分NAFLD的改善均伴随着体重的下降（St George A等研究[7]除外），提示了减肥的重要作用。但这些研究中，对各自生活方式的调节方法描述比较简略，且标准和目标细节均不完全一致，例如饮食总热量的控制标准、脂肪和碳水化合物等营养素的比例、不同脂肪成分的比例、不同运动方式的选择和运动量的把握等，这些对NAFLD的具体影响都不明确，给临床实践提供的可操作性差，国内的NAFLD最新指南（2010版）在这方面也没有充分的循证医学证据，因此下步研究宜着重于生活方式调节的具体方法和细节。

二、药物治疗

（一）抗氧化剂 导致NAFLD发生的第二次打击主要是氧化应激和脂质过氧化，是疾病进展的关键，抗氧化剂可改善氧失衡状态，保护肝细胞不受活性氧和脂质过氧化产物的损害。经典的抗氧化剂维生素E治疗NASH的早期研究结果对它的作用有争议，近期美国的PIVENS临床试验研究结果[12]肯定了它的作用，该研究将247位无糖尿病的NASH成人患者随机分为3组，分别接受吡格列酮（30mg/d），维生素E（800 IU/d）和安慰剂的药物治疗96周，结果显示相比安慰剂组，维生素E组的NASH改善率较高，而吡格列酮组与安慰剂组的NASH改善率无显著差异。在次要研究终点方面，两药物组均能降低血清ALT、AST水平，并减轻单纯性脂肪变性和小叶炎症，但均不能改变纤维化评分。因此研究得出结论：维生素E在治疗成人非糖尿病NASH方面的疗效优于安慰剂；吡格列酮没有达到主要获益终点，但能实现部分次要终点。本研究是多中心、随机双盲、安慰剂对照Ⅲ期临床试验，病例样本较多，可信度较高，证实了维生素E的治疗效果。

用于治疗NAFLD的抗氧化剂还包括甜菜碱，早期Abdelmalek MF等研究[13]提示它对NASH有良好的治疗作用，能改善肝脏脂肪变性、坏死炎症和纤维化水平，但该研究团队近期的一项随机对照试验结果[14]不支持早期的研究结论，将55例NASH患者分为两组分别口服甜菜碱（20g/d）和安慰剂，35例患者完成12个月的疗程，治疗前后肝脏组织学对比显示甜菜碱患者仅脂肪变性分级下降，NAS评分和纤维化分级无改善，血糖、胰岛素、促炎因子和低抗氧化状态均无明显改善，这项初步研究提示甜菜碱治疗NASH疗效有限。

（二）降脂药物 高脂血症是MS的重要组分之一，与NAFLD关系密切，因此很多研究尝试用降脂药物治疗NAFLD，早期研究[15]也提示该类药物有一定效果。Nelson A等[16]的一项双盲、随机、安慰剂对照试验对16例NASH患者用辛伐他汀治疗12个月后仅低密度脂蛋白显著下降，转氨酶水平、肝脏脂肪变性、炎症坏死程度和纤维化分期在组间和组内均无差异，提示辛伐他汀的单一治疗似乎无效果。前后研究的矛盾可能与样本量过小、受试对象基线条件不完全一致有关，需更大样本的RCT来验证。Abel T等[17]用依泽替米贝/辛伐他汀（10mg/20mg）联合治疗19例NAFLD合并2-DM患者6个月，甘油三酯、ALT、AST、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇显著降低，高密度脂蛋白胆固醇显著升高，提示该药物治疗该类患者安全有效，但该研究无肝脏组织学比较，其有效性不能完全确定。

（三）降糖药物 IR是NAFLD发生的关键机制，能够改善IR的降糖药物也被用于NAFLD伴或不伴糖尿病患者的治疗试验。其中噻唑烷二酮类药物最受关注，它主要激活过氧化物酶体增殖物激活受体γ，明显减低IR。早期Belfort R等[18]研究提示了该类药物的治疗作用，近期Gastaldelli A等[19]将47例合并糖尿病或糖耐量受损的NASH患者随机分两组分别接受吡格列酮和安慰剂治疗6个月（均以饮食控制为基础），发现吡格列酮能显著改善葡萄糖耐量和清除、肝组织的脂肪变性和炎症坏死，空腹和餐后的游离脂肪酸（FFA）水平降至正常对照水平，脂肪组织胰岛素抵抗指数的下降比例与肝脂肪含量、肝炎症坏死的下降比例相关，提示吡格列酮导致的组织学改善与它对脂肪组织IR的改善密切相关。

但最新报道的两项重要研究结果却令人失望，法国Ratziu V等的FLIRT 2延长试验[20]，即参加第1年罗格列酮和安慰剂的对照试验的40名NASH患者继续口服罗格列酮（8mg/d）2年，发现胰岛素、稳态模型评估IR指数、ALT水平进一步下降，但肝组织学无进一步改善，提示延长使用罗格列酮治疗不能进一步改善病情。美国PIVENS临床试验研究结果[12]显示吡格列酮组与安慰剂组的NASH改善率无显著差异，仅能达到降低ALT、AST和减轻肝脂肪变性等部分次要终点。这些新的研究似乎又出现不一致的结果，PIVENS临床试验研究因其研究质量较高，结果应该更加可信。但现有的研究均以肝脏结局作为研究终点，但实际上影响NAFLD患者预后的首先是代谢性心脑血管疾病，其次才是NAFLD导致的终末期肝病，吡格列酮对NASH肝组织学无改善的结果，并不能否定它在改善血糖控制和相关的心脑血管疾病结局的潜在作用，因此设计更为合理的治疗终点值得尝试。

二甲双胍能够抑制肝脏葡萄糖输出，改善外周组织的胰岛素敏感性，早期研究[21]也证实了它的作用。Nar A等[8]对34位同时患有NAFLD和2-DM的肥胖患者进行生活方式干预（部分患者同时加用二甲双胍），6个月后两组之间比较无区别，提示加用二甲双胍无效果。Omer Z等[22]的一项单中心随机对照试验比较了合并转氨酶升高和糖代谢受损的NAFLD患者口服二甲双胍和罗格列酮的治疗效果，结果提示罗格列酮在改善肝功能酶学、糖代谢和肝脏组织学方面比二甲双胍更有效。因此二甲双胍的效果仍需进一步验证。

（四）其它

近年还有一些药物或食物成分在动物实验中体现出治疗NAFLD的效果，包括国外文献报道的蘑菇提取物[23]、洛沙坦[24]、石榴花提取物、亚麻仁油、脱氢表雄酮[25]等和国内文献报道的多种中药提取物，但与临床应用距离尚远，有待深入研究。

三、小结与展望

近年来，NAFLD治疗研究受到越来越多的重视，但至今仍未发现特效药物，目前的治疗主要以生活方式调节为基础，控制好体重和各种危险因素。前文总结的各类药物效果在不同的研究中几乎都出现了矛盾的结果，这与NAFLD疾病的异质性、研究样本数量偏少、肝组织学标准不统一、肝脏组织学替代指标不可靠等因素有关，下步研究应尽量避免这些不利因素。

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