从病理生理和流行病学看餐后血糖对糖尿病血管并发症的影响

四川大学华西医院内分泌科 李静 童南伟

虽然糖尿病的管理是多方面的，但合理有效的血糖控制是减少糖尿病血管并发症的重要措施之一。血糖控制情况一般以糖化血红蛋白（HbAlc）作为金标准，但它反映的是近2～3个月的平均血糖水平，不能反映瞬时血糖情况。因此，血糖管理不能仅限于关注HbAlc，还应关注不同状态时的瞬时血糖水平。已有证据显示餐后血糖与糖尿病血管并发症有关。IDF也因此在2007年发布全球首个专门针对餐后血糖管理的指南[1]，并于2011年进行了更新[2]。

根据世界卫生组织（WHO）对糖耐量的定义，IDF餐后血糖管理指南将餐后高血糖定义为进餐后1～2h的血糖高于7.8mmol/L[2]。餐后高血糖有两种情况：一种是食物消化吸收过程中形成的餐后血糖高峰超过正常水平；另一种为食物消化吸收结束后即进餐2～3h后血糖仍高于正常，这时多同时伴基础血糖升高[2,3]。糖尿病餐后血糖的特点是在基础血糖水平上有一个急性异常升高的血糖峰，造成高糖性血糖水平急剧波动，这也是造成餐后高血糖和慢性高血糖所致病理生理改变不一致的原因[4]。本文将从以下几个方面认识餐后血糖。

餐后血糖升高的病理生理机制

1.早相胰岛素分泌

糖耐量减低（IGT）和有糖尿病高危因素的个体，其早相胰岛素分泌较正常对照组减少。并且发现患者从正常糖耐量发展到IGT，再进展至糖尿病，早相胰岛素分泌逐渐下降[5]。实际上2型糖尿病的早相胰岛素分泌消失。早相胰岛素对于抑制餐后内源性葡萄糖的产生具有非常重要的作用，其持续的分泌减少造成内源性葡萄糖的持续产生和胰岛素依赖组织对葡萄糖的摄取减少，导致餐后血糖升高。因此，早相胰岛素分泌受损是餐后高血糖的重要原因[5]。

2.肠促胰岛素效应

通过进食营养物质产生肠促胰岛素作用于胰岛B细胞，使胰岛素产生增加的效应称为肠促胰岛素效应。据估计，这种效应所产生的胰岛素占餐后胰岛素总分泌量的2/3[6]。肠促胰岛素主要包括胰高血糖素样肽l（Glucagonlike peptide-1，GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽（glucose-dependent insulinotropic ploypeptide，GIP）。GLP-1和GIP都可以促进胰岛B细胞增殖和分化，抑制其凋亡。GLP-1可以抑制胰高血糖素分泌、肝糖的产生、胃排空和食物摄入以及促进胰岛素分泌使血糖降低[7]。较大样本根据不同血糖谱的研究发现，空腹血糖受损（IFG）、IGT与正常糖耐量者血总GLP-1分泌水平相似，IFG伴IGT及新诊断的2型糖尿病患者血总GLP-1在空腹及糖负荷后2h明显受损[8]。很可能这种GLP-1减少与糖尿病的胰岛素分泌受损有关。GLP-1受体缺失大鼠餐后血糖水平明显增高，胰岛素水平减低[9]。在健康志愿者体内注入GLP-1受体拮抗剂，结果与动物实验类似[10]。GIP在2型糖尿病患者体内的分泌基本正常或轻度受损，但刺激胰岛素分泌的效应减低。其具体的机制仍不太清楚，可能与GIP受体功能降低或者基因缺陷有关[11]。目前认为，GLP-1分泌减少和GIP功能障碍对2型糖尿病餐后高血糖有重要作用。

3.胰淀素

胰淀素在餐后高血糖的发生中也有重要的作用。胰淀素是由37个氨基酸构成的肽类激素，与胰岛素共同储存在胰岛B细胞中，在营养物质刺激下与胰岛素同步分泌。胰淀素以负性调节方式抑制胰岛素分泌，与胰岛素协同调节体内血糖水平。胰淀素抑制胃排空，抑制餐后肝糖原分解为葡萄糖，也可抑制胰高血糖素分泌以维持血糖稳态[12]。胰淀素水平在2型糖尿病患者、胰岛素抵抗的肥胖患者和IGT患者中升高。当胰淀素过度产生或者异常加工、储存或者分泌，胰淀素通过形成胰淀粉样纤维蛋白，与细胞膜直接接触，诱导胰岛B细胞凋亡，抑制胰岛素的分泌[13]。研究表明，高达70％～90％的2型糖尿病患者有胰淀粉样蛋白沉积[14]。早期的实验发现胰淀素与胰岛素抵抗有关系，但近期的研究都没有发现类似的证据。

餐后高血糖致血管损伤的机制

在正常糖耐量的个体中，急性血糖波动会损伤血管。在已有基础血糖升高的糖尿病患者，急性血糖升高或高糖性血糖波动同样会造成血管损伤。我们可以认为，慢性持续性高血糖的持续时间和高血糖的程度及急性血糖升高或高糖性血糖波动是血糖异常促成糖尿病并发症的两个部分[15]。即使IGT患者空腹血糖正常，但其餐后或午餐及晚餐前，睡前血糖常升高，因此对于单纯性餐后高血糖的IGT或糖尿病患者来说，也同样有慢性高血糖和高糖性血糖波动的损伤。我们将从慢性高血糖和高糖性血糖波动这两个方面分别介绍餐后高血糖致血管损伤的机制。

1.慢性高血糖致血管损伤的机制

高血糖会引起线粒体电子传递链过度产生活性氧簇，升高细胞内氧自由基的水平。过度的活性氧簇可以使多元醇通路活性升高，活化蛋白激酶C（PKC），增加晚期糖基化终末产物形成，增强己糖胺通路活性[16]。Nishikawa等[17]的研究表明，通过阻断氧自由基可以阻断高糖激活的几条通路。

1.1 多元醇通路活性升高 在正常血糖浓度下，醛糖还原酶和葡萄糖的亲和力低，葡萄糖通过醛糖还原酶的代谢很少。在高糖的环境下，醛糖还原酶可以还原葡萄糖为多元醇，并消耗还原型辅酶Ⅱ（NADPH）。该条通路致机体损害可能是通过生成的多元醇改变细胞内的渗透压，降低ATP酶活性，增加还原型辅酶Ⅰ（NADH/NAD+）和减少NADPH。NADPH是还原型谷胱甘肽合成的重要辅助因子，通过消耗其量，使细胞内氧化应激的敏感性增加，造成血管内皮细胞的损害[17]。

1.2 PKC激活 PKC的激活可以影响一系列物质的表达，影响血管功能。通过下调内皮一氧化氮合成酶（eNOS），上调血管收缩因子内皮素1（ET-1）造成血流异常；上调血管内皮生长因子（VEGF）改变血管通透性，影响血管再生；上调转化生长因子β（TGF-β）使胶原蛋白和纤维连接蛋白生成增加，造成毛细血管的闭塞；同时上调纤维蛋白溶酶原活化抑制因子1 （PAI-1）使纤维蛋白溶解减少，造成血管闭塞；核因子κB（NF-κB）表达增加使前炎症因子基因表达上调，促进血管粥样硬化的发生。NAD（P）H氧化酶的表达升高，使活性氧簇产生增加，反过来又促进这四条通路的活化。

1.3 蛋白糖基化增加 某些组织转运葡萄糖不依赖于胰岛素，如血管内皮。当血糖升高时，其细胞内葡萄糖浓度也会升高。过量的葡萄糖可以不依赖酶的作用直接使细胞内蛋白质糖基化，造成细胞酶活性改变、降低蛋白质的降解能力、干扰蛋白受体的识别功能从而影响内皮细胞功能。高糖与细胞外蛋白反应可以干扰正常的基质-基质、基质-细胞及细胞-细胞直接反应。被糖化的蛋白可与细胞表面的晚期糖基化产物受体结合，促进动脉粥样硬化[18]。

1.4 己糖胺通路活性增强 研究显示阻断己糖胺通路可以阻断高糖诱导的PAI-1，转化生长因子α（TGF-α）和TGF-β1表达的增加。己糖胺可能是通过激活转录因子1（Sp1）等来上调这几种因子的表达[17]。PAI-1、TGF-α和TGF-β1增加可以造成血管的损害。

2.高糖性血糖波动

除了急性血糖升高外，血糖波动可能伴有低血糖发生，由于篇幅有限，伴低血糖的血糖波动不在本文讨论范围，此处仅讨论高糖性血糖波动。总体来说，多数的研究，从细胞培养至动物实验，均通过人为地造成间隙性高血糖，模拟高糖性血糖波动或糖负荷造成餐后高血糖等方式，来探索其血管损伤机制。基本都有相似的结论：高糖性血糖波动导致的氧化应激反应或炎症因子的变化较慢性高血糖更明显[19-23]。因此可以认为，波动性高血糖对血管内皮的损伤较慢性高血糖更明显。

餐后血糖升高与糖尿病血管并发症的关系的流行病学研究

餐后高血糖是大血管事件的独立危险因素。亚洲糖尿病诊断标准的合作分析（DECODA）纳入了6817名亚洲人群，中位随访时间为5年，研究空腹血糖（FPG）和餐后2h血糖（2h-PG）对大血管事件和全因死亡的预测能力。研究应用Cox多因素分析，当FPG从7.0mmol/L升至8.0mmol/L时（增加0.76个标准差），全因死亡的相对危险度增加1.14倍，大血管死亡率增加1.24倍，2h-PG增加同样的标准差时，相对危险度分别增加1.29倍和1.35倍。当FPG达到诊断糖尿病的标准时，FPG预测全因死亡率和大血管事件的能力呈显著性增加；但2h-PG仅达到IGT的范围时，全因死亡和大血管事件的相对危险度即呈显著性增加。进一步分析发现，IGT和糖尿病患者的2h-PG的全因死亡风险比为1.35和3.03，大血管死亡风险比为1.27和3.39。而FPG的风险比对应是0.94和0.88、1.05和0.88。表明主要是2h-PG影响了死亡率。这些数据都表明餐后血糖较空腹血糖能更好预测糖尿病大血管事件和全因死亡率[24]。欧洲糖尿病诊断标准的合作分析（DECODE）研究纳入了22514名个体，平均随访时间超过8.8年，同样显示餐后血糖是更好地预测心血管病（CVD）和全因死亡的指标[25]。Honolulu心脏研究观察了8006名日裔美国人在23年间的冠心病事件发生和死亡率，发现IGT与冠脉事件、冠心病死亡率和总的死亡率相关[26]。一项纳入403名非糖尿病患者的研究证明了餐后血糖波动与颈动脉内膜中层增厚相关，餐后血糖是颈动脉内膜中层增厚的独立危险因素，而非FPG[27]。糖尿病干预研究（DIS）经过11年的随访，同样发现在非胰岛素依赖型糖尿病中，餐后血糖是纳入人群死亡的独立预测因素，而非FPG[28]。

餐后血糖与微血管事件的关系的研究并不多。日本的一项纳入232例2型糖尿病患者的横断面研究发现，餐后高血糖是糖尿病微血管事件的一个重要的预测因素[29]。

2011年IDF《餐后血糖管理指南》部分内容简介[2]

2007年IDF发布《糖尿病餐后血糖管理指南》[1]，并于2011年作了更新[2]。不同于美国糖尿病学会和欧洲糖尿病研究会的治疗共识和指南，这个《指南》仅仅针对糖尿病治疗控制的一个部分，就是餐后血糖管理。美国内分泌医师协会前任主席Jellinger说，IDF这样大的一个组织发布只针对餐后血糖控制的指南，是对餐后高血糖危害性的印证。该《指南》的目的是总结餐后高血糖和糖尿病并发症关系的证据，同时阐明餐后高血糖的危害和机制，提出指导临床医生有效控制餐后高血糖的建议。

《指南》的方法学部分详细描述了其编写过程。《指南》开发的成员来自于世界各地，有助于扩宽《指南》的适用范围。编写人员系统查阅、筛选、评价文献，并根据筛选出来的文献为《指南》提供证据支持，并提供循证分级（见附表）。通过此过程以保障《指南》的客观性。《指南》采用问与答的形式，将餐后血糖的危害、控制餐后血糖是否有益、控制餐后血糖的治疗方式、控制目标及血糖控制水平的监测几个方面进行详细的阐述。现就《指南》与本文有关的问题作一简介。

1.餐后血糖的危害

《指南》中总结大量流行病学研究证明餐后高血糖与糖尿病并发症的关系。餐后高血糖是大血管事件的独立危险因素（1+级）。在非糖尿病患者中餐后血糖波动可致颈动脉内膜中层厚度增加（2+级）。并且餐后高血糖与心肌血流量和心肌血流速下降有关（2+级）。在进食标准混合餐后，糖尿病患者的心肌血流量和心肌血流速明显下降，但在空腹状态却和非糖尿病个体无差别。在微血管方面，餐后高血糖与糖尿病肾病有关（2+级）。日本的一个观察性研究发现餐后高血糖相对于HbAlc能更好预测糖尿病肾病的发生。餐后高血糖增加肿瘤发生风险（2+级），同时与老年患者认知功能损害也有关系（2+级）。

从餐后高血糖的病理生理和致机体损伤的分子机制也可以认识餐后高血糖的危害。证据显示，较慢性高血糖而言，急性血糖波动会产生更强的氧化应激（2+级）。急性高血糖可以快速抑制内皮依赖的血管扩张、降低内皮NO的释放、刺激血栓形成、增加循环中黏附分子水平，导致血管损伤（2+级）。在糖尿病患者和非糖尿病患者中，餐后高血糖会使细胞内黏附分子（ICAM-1）、血管细胞黏附分子（VCAM-1）和E-选择素（E-selectin）的水平升高，这些黏附分子在动脉粥样硬化的启动中有非常重要的作用（2+级）。

附表 证据分级标准

2.控制餐后血糖能带来益处

目前缺乏直接的通过降低餐后高血糖来观察对糖尿病并发症影响的随机对照试验（1-级）。因为很难区分治疗手段分别对空腹血糖和餐后血糖的效果。但依然有一些证据支持针对餐后血糖的治疗是有益的。

应用针对降低餐后血糖的药物可以降低血管事件（1-级）。Handefeld等通过一个系统评价发现α-糖苷酶抑制剂可以显著降低所有被观察的大血管事件。纳入的7项研究中一致显示，接受阿卡波糖治疗的患者较对照有明显的餐后血糖降低。在糖尿病患者和糖耐量受损人群中，应用格列奈类药物控制餐后血糖，可以有效降低颈动脉内膜中层增厚。应用速效胰岛素、阿卡波糖控制餐后血糖，可以有效降低心血管事件危险标志物的水平，同时应用速效胰岛素可以增加心肌血流量。同时控制空腹血糖和餐后血糖可以达到很好的血糖控制效果（2+级）。

虽然尚缺乏干预餐后高血糖对糖尿病血管并发症影响的理想循证证据，但我们可以想象，若设计一个临床干预研究，长时间观察两组HbAlc相同，FPG相同，仅餐后血糖不同，探讨两组血管事件或并发症是否相同难度太大。因此，迄今我们只能从不理想的干预研究、流行病学研究和病理生理机制寻找证据，基本可以认为控制餐后血糖会为糖尿病患者带来益处。

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