预混胰岛素的应用

卫生部北京医院内分泌科 郭立新

随着糖尿病病理机制研究的深入，以及先进制药技术的出现，越来越多的抗糖尿病的药物和方法得以应用。近十多年来，从人胰岛素到胰岛素类似物，从预混人胰岛素到预混胰岛素类似物，胰岛素的治疗有了长足的发展。特别是预混胰岛素，提供了短效和中长效胰岛素的不同配比，不仅给临床医生的治疗提供了很多有力的武器，也给患者提供了更简便的治疗。CDS2010年版《中国2型糖尿病防治指南》把预混胰岛素作为起始胰岛素治疗的选择之一，在临床工作中我们应根据患者具体情况结合指南推荐进行正确施治。

预混胰岛素起始的循证证据

1.1针起始

目前，有一些研究显示部分患者晚餐前应用1针预混胰岛素可以有效控制血糖。一项随机、开放标签的平行实验对140例口服降糖药物不达标的2型糖尿病患者（HbA1c≥7.5％），在口服二甲双胍的基础上分别使用预混门冬胰岛素70/30（晚餐前10min）、中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPH） （10pm）或者预混人胰岛素70/30 （晚餐前30min），随访至12周后发现3种方案患者HbA1c较基线水平降低1.1％～1.3％，空腹血糖较基线分别下降31％（预混门冬胰岛素70/30）、37％（中性鱼精蛋白锌胰岛素）和28％ （双相人胰岛素70/30）。不同的胰岛素剂型起始剂量均为0.16IU/kg，然后根据血糖检测的结果调整胰岛素剂量使空腹血糖控制在90～126mg/dl。总体来看，患者耐受性很好，低血糖发生率较低，尤其在预混门冬胰岛素70/30这组，而体重增加方面预混门冬胰岛素70/30和双相人胰岛素组（平均为0.7kg和1.0kg） 略高于NPH胰岛素组（平均0.1kg） （P=0.251）[1]。

另一项为期36周的国际多中心、随机、开放标签临床实验，对使用口服降糖药物3个月以上但未使用过胰岛素的2型糖尿病患者HbA1c（7.5％～12.0％），在继续口服降糖药的基础上分别加用鱼精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液50R，晚餐前注射，或者甘精胰岛素每天清晨注射，两组患者起始剂量为10IU。如果FBG＞10mmol/L起始剂量为12IU，之后根据患者的7次血糖情况，调整胰岛素剂量，赖脯胰岛素50R组可逐渐调整为每日2次或3次注射，甘精胰岛素组可根据血糖情况增加至早晚各1针，三餐前加用赖脯胰岛素，餐前血糖的目标为4.4～5.6mmol/L，睡前血糖目标4.5～6.1mmol/L。结果显示，在预混赖脯胰岛素组的患者中，有75名（32.1％）患者使用晚餐前注射赖脯胰岛素混合注射液（50R）的1针方案，HbA1c平均为7.52％。从低血糖的发生率来看两组治疗并无显著性差异，值得注意的是在甘精胰岛素+赖脯胰岛素组，低血糖发生率增加可能与增加胰岛素剂量而没有增加注射次数有关，而在预混赖脯胰岛素组中，似乎随着注射次数增加，不引起低血糖的胰岛素剂量越大[2]。

1-2-3研究是一个为期48周、开放标签的观察性研究。共入组100名使用口服降糖药3个月以上或降糖药和基础胰岛素联合治疗（HbA1c7.5％～10％）的患者，在维持原有的口服降糖药物基础上对未使用过胰岛素的患者胰岛素起始用量为12IU的双相门冬胰岛素70/30，如已经使用基础胰岛素直接改为相同剂量的预混门冬胰岛素70/30，研究结果显示晚餐前增加1针双相门冬胰岛素70/30能使21％患者达到HbA1c≤6.5％，41％患者达到HbA1c＜7％。低血糖的发生率在1、2、3针三种治疗中相似[3]。

上述三个临床研究显示，1针起始治疗一般是在应用口服降糖药物血糖控制不佳的情况下，在维持原有治疗的基础上加用1针预混胰岛素来改善治疗效果。一般起始剂量为10～12IU，根据患者血糖可逐渐调整剂量（见表1）。从安全性角度来看，患者使用预混胰岛素1针注射其耐受性和低血糖发生与使用基础胰岛素无明显差异。预混胰岛素兼基础和餐后血糖的控制，对于口服药物刚开始失效，尚有一部分残存的胰岛功能的患者，1针起始，患者耐受性好，亦可根据餐后血糖情况来确定注射时间，不失为一种起始胰岛素方案的选择。但以上实验的局限性在于均为开放标签研究，证据级别也不是最高，但也能为临床医生根据患者的病情进行个体化治疗时提供借鉴。

表1 根据患者血糖逐渐调整剂量

2.2 针起始

随着患者病程的延长，需要的胰岛素剂量和注射次数均逐渐增加，这是2型糖尿病患者的自然病程所致。预混胰岛素的经典起始治疗是2针治疗，也就是目前临床上应用最为广泛的早餐前和晚餐前各1针治疗方案。尽管餐后血糖漂移是导致日间高血糖的主要原因，但在过去相当长的时间里糖尿病治疗均建立在空腹血糖的基础上[4]。然而，单独使用基础胰岛素不能完全覆盖全天，特别是餐时的血糖漂移。大量的流行病学研究确定控制餐后血糖对于降低发病率和死亡率是至关重要的。DECODE研究中显示，无论空腹血糖水平如何，任何水平的餐后血糖升高都可以导致死亡率的增加[5]。随访11年的糖尿病干预研究（Diabetes Intervention Study）显示，在随访期间死亡的患者餐后血糖显著性升高，而两组患者空腹血糖无显著性差异。一些病理生理和干预研究均支持餐后高血糖是心血管疾病的主要风险，餐后血糖在糖尿病中的价值可以作为预期寿命的预测因子，在糖尿病管理中我们应重视餐后血糖[6]。而2针预混起始，一定程度上可以做到餐后的覆盖。

有两个以血糖达标为目的的研究，均为为期32周、开放标签的交叉实验，来评估2型糖尿病患者血糖控制情况。患者先进行16周的赖脯胰岛素75/25治疗，早晚餐前各1针，或者甘精胰岛素睡前1针的治疗[7,8]。经过6～8周的导入期，患者被随机分入两个治疗组。这两个实验中赖脯胰岛素75/25和甘精胰岛素的剂量逐渐调节并达到空腹血糖90～126mg/dl，餐后血糖144～180mg/dl的治疗目标。两项实验结束时赖脯胰岛素75/25组患者的HbA1c的值和降低幅度的绝对值较甘精胰岛素组明显降低。未使用过胰岛素的105例患者，经过赖脯胰岛素75/25或甘精胰岛素治疗后HbA1c从基线到终点下降幅度为-1.3％和-0.9％ （P=0.003），而在97例之前胰岛素治疗方案控制不佳的患者中，HbA1c下降为-1.00％和-0.42％（P＜0.001）。

从上述研究中看出，预混人胰岛素或预混人胰岛素类似物在未使用过胰岛素或者使用胰岛素但血糖控制不佳的人群中能取得控制餐后血糖和整体血糖的目标。值得注意的是中国人的饮食习惯与一些西方国家不同，中国人饮食结构中碳水化合物构成比例较高，这部分患者需要使用的餐前短效胰岛素较多，50/50的比例能提供更多比例的餐前短效胰岛素，能够满足一部分饮食以碳水化合物为主的2型糖尿病患者的需求。同时预混胰岛素类似物自身的优势也提高了患者使用的方便程度和依从性。

3.简约的强化治疗——3针治疗

基础-餐时胰岛素治疗模式被认为是最符合生理、并能有效控制整体血糖的理想胰岛素强化治疗方案。但近年来随着预混胰岛素类似的发展，部分预混胰岛素类似物由于能同时提供基础和速效胰岛素每日3针治疗，故能达到与基础/餐时强化治疗相当的疗效[9]。研究结果显示，基础-餐时（BBT）组的HbA1c终点更优于赖脯胰岛素50/50TID（PPT）组（6.78％ vs 6.95％），但相对于7％的控糖目标而言，没有实际临床意义，可以认为两组的HbA1c控制效果相似。从达标率（＜7.0％）来看，赖脯胰岛素50组达标率略低于BBT组。终点时BBT组：胰岛素剂量更高，1.4±0.8IU/kg；PPT组为：1.2±0.5IU/kg （P=0.002）。两组患者的体重增加相似，BBT组：4.5±4.4kg，PPT组为：4.0±4.2kg。入组该研究的患者都是病程较长、胰岛素用量＞30IU/d、B细胞功能几近衰竭的患者，他们往往没有了B细胞的代偿和自我调节的能力，需要更符合生理的基础-餐时的强化方案。尽管如此，我们看到赖脯胰岛素50 TID方案还是能够使＞50％的患者实现控糖达标（＜7％）。

另一项6个月、单中心、前瞻性、随机开放、2周期交叉性研究对40例2型糖尿病患者随机分组[10]，35例患者完成研究。导入期：人胰岛素70/30 BID治疗4±1周；随机分组：赖脯胰岛素50（TID，三餐前15min内注射）或人胰岛素70/30（BID，早晚餐前15～30min注射）治疗3个月后，交叉换组。赖脯胰岛素50 TID不仅较基线明显降低平均血糖（MBG，Mean Blood Glucose），而且与人胰岛素70/30组比较有统计学意义进一步下降。与基线相比，两组都可以同时降低HbA1c，且赖脯胰岛素50 TID组更为显著，P＝0.021。本研究显示预混胰岛素类似物更好地降低餐后血糖的同时，可以明显减少三餐后血糖波动；与人胰岛素70/30相比，早、午餐后差异具有统计学意义。而且胰岛素总量与人胰岛素70/30相比，并无统计学差异。提示预混胰岛素类似物可以作为一种简约的强化治疗方案。

2型糖尿病胰岛素起始治疗的《指南》推荐

《ADA/EASD共识》[11]中指出血糖的控制目标＜ 7.0％，需要考虑到患者的低血糖风险、心脑血管疾病风险及其他一些情况，在胰岛素起始方面推荐中长效胰岛素应用，《指南》未推荐选择胰岛素或胰岛素类似物。《IDF指南》[12]中推荐血糖的控制目标＜6.5％，胰岛素起始方案推荐首选胰岛素类似物，由于低血糖的风险较低。口服降糖药控制不佳的2型糖尿病患者胰岛素起始可用中长效胰岛素或者预混胰岛素BID。尤其在HbA1c较高的患者。我国CDS《中国2型糖尿病防治指南》（2010版）[13]推荐血糖控制目标为7.0％，未提及使用类似物或人胰岛素。临床工作中起始方案每日1次预混胰岛素时起始的胰岛素剂量一般为0.2IU kg-1d-1，晚餐前注射。每日2次预混胰岛素起始的胰岛素剂量一般为0.2～0.4IU kg-1d-1，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前。胰岛素的强化治疗方案中首次提出可应用每日3次预混胰岛素类似物进行简约的强化治疗。

胰岛素起始的障碍

近期一项国际调查表明[14]，未使用过胰岛素的2型糖尿病患者对于胰岛素治疗最悲观3个的看法分别是：①认为疾病进展；②害怕注射；③感觉治疗失败。故医生或护士对于初次使用胰岛素的患者应进行必要的解释，以消除患者的顾虑。对未接受过胰岛素治疗的患者来说，起始胰岛素治疗应做好心理上的准备和技术上的支持。这就要求医生从患者角度出发给予更多的人文关怀，阐述治疗的必要性、胰岛素治疗的不良反应、技术要点、监测与调整的原则等，以保障患者治疗的依从性，为达到血糖控制的目标，避免并发症出现做出的多方努力。

小 结

当患者使用了最大剂量的多种口服降糖药物HbA1c仍＞7.0％时，临床医生需要考虑给患者适时启动胰岛素治疗。对于患者胰岛素治疗，基础-餐前的强化治疗或胰岛素泵更加接近胰岛素生理分泌且容易调整剂量。但对于不愿意使用或不需要使用基础-餐前强化治疗者，预混胰岛素是一种可以提供的选择，该方案适合下列患者：需要方便简单的胰岛素注射制剂；不愿意接受复杂的注射次数或者使用胰岛素泵；生活方式相对固定；每天进食相对固定的食物并且进食时间一致。

预混胰岛素由速效胰岛素和中长效胰岛素组成，相对于单一剂型胰岛素更接近于生理的胰岛素分泌，满足同时需要基础和餐时的胰岛素的患者并减少了注射次数。由于预混人胰岛素在起效时间和作用持续时间以及胰岛素达峰时间等方面的局限性，预混胰岛素类似物应运而生。一些随机对照临床试验表明每日2次的预混胰岛素注射比每日1次的长效胰岛素更容易使血糖达标，一些患者甚至每日1次的预混胰岛素即可达标。预混胰岛素对于糖尿病患者来说是相对安全、有效，且简便的达到血糖控制的药物，可以作为起始或部分患者的维持简约强化治疗，合理地应用有利于提高患者胰岛素治疗的依从性，进而提高达标率。

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