基质金属蛋白酶-2与乳腺癌的研究进展

肖丽 姜达

·综述与讲座·

基质金属蛋白酶-2与乳腺癌的研究进展

肖丽 姜达

肿瘤，乳腺;基质金属蛋白酶-2

乳腺癌为女性最常见的恶性肿瘤之一。肿瘤细胞的侵袭和转移是影响患者预后十分重要因素。近几年的研究表明，基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)在肿瘤的侵袭和转移中起着极其重要的作用。本文结合近些年来国内外报道的关于MMP-2在乳腺癌中研究的文献，综述MMP-2在乳腺癌的研究状况，展望未来的研究方向。流行病学资料显示，2010年全世界乳腺癌发病率排在女性恶性肿瘤发病率的首位［1］。我国女性乳腺癌的发病率表现出持续快速的增长的趋势，年增长率远远高于世界的平均水平［2］。肿瘤细胞的转移潜能和侵袭性生长为乳腺癌顽固性和难治性的根本原因。阐明乳腺肿瘤侵袭、转移的机制，建立阻断途径，就有希望根治乳腺癌。近几年来，对乳腺癌研究热点之一就是基质金属蛋白酶(MMPs)在乳腺癌的侵袭和转移过程中的作用，尤其是其家族中的MMP-2的作用，因其具有降解细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)、引起肿瘤转移的能力，故在乳腺癌中的研究也是较多的，综述如下。

1 MMP-2

1.1 MMP-2结构 MMP-2被称胶原酶(或明胶酶)，人类MMP-2的基因位于染色体16q21，其基因总长度为27 kb，由13个外显子和12个内含子组成。MMP-2是一种非糖化明胶酶，分子量为72 kD。其肽链一般含有三个结构域，分别是:(1)信号肽结构域;(2)催化结构域;(3)前肽结构域。

1.2 MMP-2功能 MMP-2作为胶原酶，生物学特性有降解基底膜和细胞外基质的作用。有学者进行了用免疫组化S-P法检测恶性肿瘤组织中MMP-2的表达和微血管密度研究，表明MMP-2与肿瘤新生血管的生成有十分密切的关系［3］。Fang等［4］证实MMP-2在肿瘤结节内新生血管生成的早期，有着非常重要的作用。

1.3 MMP-2作用机制 MMP-2促进乳腺癌浸润和转移的机制如下:(1)降解细胞外基质。MMP-2在乳腺癌中过度表达，降解基底膜中Ⅳ型胶原蛋白、层粘连蛋白、纤维连接蛋白等物质，使这些屏障减弱或消失，促进癌细胞的侵袭和转移。(2)促进新生血管形成。MMP-2在乳腺癌组织中，激活TGF-β，调节细胞之间、细胞与基质之间的粘附，促进、调节新生血管的形成，从而促进肿瘤细胞转移、浸润［5］。(3)调节细胞间的粘附。在细胞表面，MMP-2与骨涎蛋白和整合素αvβ3形成复合物，使原来的粘附状态被打破，使肿瘤细胞的侵袭性得以增强。

2 MMP-2与乳腺癌

2.1 MMP-2在乳腺癌中的表达 Lomberk［6］提出肿瘤侵袭三步学说，即黏附、降解和移动。肿瘤侵袭、转移的重要步骤之一是ECM的降解。MMP-2在乳腺癌中研究的最多。大量研究显示，MMP-2在乳腺癌组织中高表达。陈军等［7］应用免疫组化的方法检测MMP-2在70例乳腺癌、15例乳腺良性肿瘤与15例正常乳腺组织的中的表达水平，发现MMP-2在乳腺癌组织中表达上调，其表达水平与乳腺癌组织学分级显著相关。苏书娟等［8］研究发现，MMP-2在乳腺导管癌中比在乳腺正常组织中的阳性表达率明显升高，并发现其在靠近基膜或将突破基膜处的癌细胞中表达明显增强。王晔等［9］检测MMP-2在46例乳腺浸润性导管癌乳腺原发灶及相应腋淋巴结转移灶中的表达，证实MMP-2表达水平和肿块大小、淋巴结转移数目正相关。众多的研究结论证实了在乳腺癌的组织中MMP-2表达肯定性及表达情况。

2.2 MMP-2抑制剂(TIMP-2)与乳腺癌 邹强等［10］研究发现，MMP-2的表达与TNM分期、腋窝淋巴结受累呈显著正相关，TIMP-2的表达与上述两种因素呈显著负相关，与国内外相关研究［11，12］相似。提示乳腺癌中MMPs/TIMPs系统失去了平衡，MMP-2和TIMP-2在乳腺癌侵袭和转移过程中发挥了十分重要的作用。基质金属蛋白酶抑制剂的抗癌作用途径主要有两种: (1)抑制肿瘤细胞分泌MMPs，从而抑制MMPs对细胞外基质各种成分的降解，阻断肿瘤细胞穿过细胞外基质屏障、血管壁的基底膜，从而进入宿主微环境的过程，达到抑制肿瘤的目的［13］;(2)基质金属蛋白酶抑制剂(TIMPs)可在多个环节中抑制肿瘤组织新生血管的形成，进而抑制肿瘤组织的生长［14］。目前已经确定4种TIMPs。MMPs和TIMPs与肿瘤转移关系的研究已经开始从基础向临床前期阶段过渡。有两方面:(1)通过MMPs或TIMPs表达水平与肿瘤的临床分期、淋巴结转移程度及临床预后密切相关;(2)因为天然抑制剂TIMPs对组织的穿透力较弱，故较有效的抗肿瘤转移治疗方法是合成或重组MMPs抑制剂，以更好的对抗肿瘤的转移。人工合成的MMPs抑制剂，如BB-94、Marimastat、BBR2516在动物实验治疗肿瘤中取得令人欣慰的成果，预计以后会为治疗肿瘤提供更多的方法和途径。

2.3 MMP-2与乳腺癌的预后 肿瘤的侵袭和转移是一个主动的过程，是由肿瘤细胞和肿瘤基质成分共同参与的。基质金属蛋白酶家族中降解Ⅳ型胶原最重要的蛋白酶之一就是MMP-2，它与乳腺癌的关系很密切，它与乳腺癌的侵袭、转移以及骨破坏均有关［15］。细胞外基质中的所有成分几乎均可被MMP-2降解，其主要作用于基底膜，破坏基底膜，侵入小血管以及淋巴管，是肿瘤得以扩散，最终导致肿瘤的侵袭和转移。据临床统计，80%以上的肿瘤患者死于肿瘤的侵袭和转移。各类恶性肿瘤复发的根本原因就是癌细胞的侵袭性和转移性。MMP-2的高表达与乳腺癌的TNM分期、浸润程度、淋巴结转移及患者预后关系密切。

肿瘤患者死亡的主要原因是恶性肿瘤的转移，这也是肿瘤治疗中最大的障碍。随着乳腺癌浸润和转移机制被人们深入了解，以及对人们对MMPs分子水平机制的充分研究，基质金属蛋白酶抑制剂的使用可能会成为乳腺癌综合治疗的一种新的途径，从而帮助乳腺癌患者改善生活质量，减少复发、转移，为乳腺癌以肿瘤血管内皮、细胞外基质等靶点进行靶向治疗提供理论依据。MMP-2是MMPs家族中重要成员之一，是肿瘤细胞降解ECM的工具，在乳腺癌组织中的表达可促进肿瘤的浸润、侵袭、转移，而且与肿瘤大小、TNM分期和肿瘤分化的程度等呈正相关，是其独立危险因素。但MMPs对乳腺癌的具体的作用机制尚未完全阐明，对TIMPs的临床应用也有待于进一步更深入的研究。随着研究的深入，MMP-2及其抑制剂将会为乳腺癌的诊断和治疗提供一个新的靶点。

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5 Vilalta A，Sahuquillo J，Poca MA.Matrix metaloproteinases in neu-rologicalbrain lesions:a new therapeutic target?Rev Neurol，2010，51:95-107.

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7 陈军，胡永均，张桃华，等.COX-2和MMP-2在乳腺癌中的表达及意义.中国实验诊断学，2009，13:750-752.

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9 王晔，王建丰，仇生龙，等.P-gp、MMP-2、C-erbB-2在乳腺癌原发灶和转移淋巴结中的表达对比研究.现代生物医学进展，2011，11:94-97.

10 邹强，鲍健，吴正升，等.乳腺癌组织中MMP-2、TIMP-2、TGF-β1、TGF-β1RⅠ的表达及相关性分析.山东医药，2008，48:12-14.

11 Baker EA，Stephenson TJ，Reed MW，et al.Expression ofproteina-ses and inhibitors in human breast cancer progression and survival.Mol Pathol，2002，55:300-304.

12 袁莲香，何伟民，张斌，等.乳腺癌组织MMP-2、MMP-9和TIMP-2蛋白表达与肿瘤的转移及预后.肿瘤，2002，22:294-296.

13 冯大鹏，肖建如.基质金属蛋白酶及其抑制剂与肿瘤的相关性.肿瘤，2009，29:912-915.

14 韩寒，刘克良.基质金属蛋白酶抑制剂研究进展.国际药学研究杂志，2008，35:173-177.

15 Vilalta A，Sahuquillo J，Poca MA.Matrix metaloproteinases in neu-rologicalbrain lesions:a new therapeutic target.Rev Neurol，2010，51:95-107.

R 737.9

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1002－7386(2012)17－2669－02

10.3969/j.issn.1002－7386.2012.17.068

061001 河北省沧州中西医结合医院肿瘤内科(肖丽);河北医科大学第四医院(姜达)

姜达，050011 河北医科大学第四医院; E-mail:xiaoli061@yahoo.cn

2012－03－14)