重症急性胰腺炎肝损伤的发病机制及治疗进展

赵立新 曹立瀛

(河北联合大学研究生院，①附属开滦医院 河北唐山 063000)

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)病情凶险，病死率高，除有胰腺局部及区域性病理损伤表现外，常伴有继发胰腺外如肝、肺、肾、肠道等器官的损伤。肝脏是胰腺血液回流的第一站，多种细胞因子的灭活场所，是SAP累及的最主要的胰外脏器之一，其损伤发生率较其他脏器为高［1］，国外研究学者发现，SAP并发肝损伤者高达88.9%［2］。SAP合并肝损伤不但可以加重胰腺炎的病情，且容易发生全身炎性反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，甚至继发多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)，导致患者死亡。有报道称肝损伤的程度与急性胰腺炎的程度呈正相关［3］。故探讨SAP肝损伤的机制并寻找有效的诊治措施对降低SAP肝损伤发生率，减轻损伤程度，最终达到改善SAP综合预后的目的有着重要的意义，本文对SAP肝损伤的发病机制及治疗进展进行综述。

1 SAP合并肝损伤的可能机制

1.1 细胞因子和炎症介质的作用 尽管肝脏储备功能、代偿作用和再生能力较强，肝功能损伤仍是SAP致死性的并发症之一。SAP时，虽然肝脏损伤的发病机制仍未阐明，但已有研究证实，细胞因子、炎性介质在SAP肝损伤中发挥着重要的作用［4］。细胞因子的过度激活是SAP多器官损伤的重要因素，胰腺组织中中性粒细胞激活后释放多种炎性细胞因子，如肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素 -1β(Interleukin-1β，IL-1β)和白介素 -6(Interleukin-6，IL-6)等，这些细胞因子可以通过自分泌、旁分泌以及体液途径在肝内彼此间形成网络、协同作用，进而引起肝损伤。而肝脏是这些细胞因子首要攻击器官，一旦胰腺炎相关介质到达肝脏，即有力地激活枯否细胞，肝脏释放大量的炎症介质，加重自身脏器损伤，肝脏代谢发生紊乱，肝功能下降，导致其不能及时有效地清除来自肠道的毒素，细胞因子及毒素释放入血引起系统损伤，特别是超过了肝脏的代偿能力，打破“临界屏障”后，易发生MODS。

在SAP时，单核巨噬细胞系统被内毒素等炎症介质激活，释放出大量的细胞因子。在这些细胞因子和炎性介质中，TNF-α起着核心的作用。TNF-α的毒性可以导致肝窦内皮细胞和胰腺腺泡肿胀，引起微循环障碍;促进中性粒细胞产生氧自由基等活性氧介质，并进一步激发枯否(Kupffer)细胞产生过氧化物，诱发IL-1、IL-6等细胞因子释放;诱导内皮细胞和淋巴细胞中黏附分子(ICAM)的表达，过表达的ICAM-1可引起中性粒细胞从血管腔向组织实质的迁移和黏附，最终导致肝组织损伤;其可以抑制蛋白质的合成，加速肠道菌群的易位，促发内源性致热源，和许多其它炎症介质IL-1、IL-6相互作用，加重损伤程度。SAP时肝脏对体内毒性物质和生物活性物质的清除能力降低，肝细胞的功能受到抑制，失去了阻止内毒素血症的屏障作用，导致内毒素血症激发内源性炎性递质的过度释放，进入体循环产生持续性全身炎症反应，引起全身组织的损坏和器官功能丧失，从而所产生一系列炎性介质和细胞因子的连锁和放大反应，即瀑布效应，导致SIRS和MOD［5］。TNF-α还可诱导肝细胞凋亡。Sindram等［6］研究发现，在肝细胞中，枯否细胞和血小板通过释放TNF-α激活凋亡通路。Leung B［7］报道，TNF-α可以通过Caspase-8蛋白酶的级联放大反应，激活Caspase-3诱导细胞凋亡。此外，IL-18是目前研究SAP合并肝损伤的热点。Ueno N等［8］发现，IL-18的表达还会随着SAP的病情发展持续增高，且发挥着多种活性作用，增强细胞介导细胞毒性自然杀伤细胞的作用，诱导Fas/FasL表达，增加Th1细胞(T辅助细胞)I型的表达。Leung等［9］研究发现在大鼠体内注射重组大鼠IL-18蛋白后可以降低SAP大鼠的血清淀粉酶和脂肪酶水平，同时对肝脏和胰腺具有保护作用。可见，IL-18也参与了SAP肝损伤的发生、发展过程。

1.2 NF-κB信号分子的作用 NF-κB是一种核转录因子，调节多种细胞因子的基因转录，参与机体内的免疫应答调节、炎性反应演变、细胞增殖分化及细胞凋亡过程。近年的研究发现，NF-κB在急性胰腺炎肝损伤发病机制中起到重要的作用。Murr等［10］研究发现，SAP时肝脏枯否细胞内 NF-κB活性升高，组织内大量炎症介质释，造成肝脏损伤，降低了机体免疫力;同时，NF-κB在肝脏中的高表达与继发引起的下游调控基因激活共同参与了肝损伤的发生和发展［11］。Algol等［12］研究发现，NF-κB可通过调节胰腺炎相关蛋白-1(pancreatitis-associated protein-l，PAP-1)造成肝损伤。Wang YL 等［13］研究也证实SAP时多脏器损伤的重要途径是与NF-κB途径激活有关。NF-κB作为转导通路之一，其激活可造成多种炎性介质的变化，在SAP肝损伤中发挥重要作用。研究发现，TNF-α/TNF-R1信号系统的一个独特特征是同时激活NF-κB途径，此途径可抑制TNF-α诱导的细胞凋亡过程［14］。在炎症反应的复杂细胞因子网络中，NF-κB激活是一个关键环节，可高效诱导多种细胞因子、黏附分子和急性期反应蛋白的基因表达，同时通过诱导纤维化因子、组织转谷氨酰胺酶(tTG)等基因的表达，介导肝纤维化过程［15］。杨文军等［16］发现，NF-κB 抑制剂可以降低NF-κB活性和下游基因表达，减轻肝损伤。Murr等［17］研究发现，NF-κB在AP时细胞因子基因表达中起核心作用，可能是细胞因子级联反应的重要枢纽。Gray等［18］检测到用CGE诱导的大鼠AP肝脏组织中NF-κB的活性明显升高，参与了大鼠SAP肝的损伤。因此，探讨NF-在AP肝损伤时的机制对急性胰腺炎的治疗和预后有重要意义［19］。目前围绕NF-κB的研究日益增多，可试图从NF-κB激活κB通路上的多个环节阻断其活化过程，达到阻断NF-κB调控炎症反应蛋白合成的目的，改善病情和预后。

1.3 细胞凋亡 近年来的研究发现，细胞凋亡参与了急性胰腺炎的病理生理过程，并在其中发挥着重要作用。SAP时中性粒细胞和单核细胞激活增多，并在炎症介质、细胞因子的作用下聚集于各重要脏器，并释放各种炎性介质，发挥局部和全身效应，不但造成胰腺损伤，也会引发肝损伤，继续恶化发展，进而发生SIRS和MODS。研究发现，SAP发生时巨噬细胞来源的转化生长因子是诱导肝细胞凋亡的主要原因之一［20］。Hori Y等［21］发现巨噬细胞起源的TGF-β与牛磺胆酸钠诱导的急性胰腺炎大鼠肝细胞凋亡相关。研究报道，在牛磺胆酸钠诱导急性胰腺炎大鼠模型6小时后，即可发现肝细胞凋亡［22］。SAP发生时的肝细胞凋亡可能是导致肝功能衰竭的重要原因之一。

1.4 胰酶的作用 急性胰腺炎特征性表现为各种损伤因子致胰酶的异常激活、释放，刺激胰腺周围组织，并刺激中性粒细胞释放大量炎性介质，伴随着胰酶循环入血，导致肝功能异常，进而出现 MODS［23］。Jaffray C 等［24］证实了 AP 时胰弹性蛋白酶造成了肝脏的炎症损伤。Folch-Puy E等［25］造模后研究发现，3小时后肝脏组织中NF-κB激活，TNG-A mRNA过度表达，胰腺组织损伤严重，从而造成了肝脏的损伤。

1.5 氧自由基的损伤 氧自由基(Oxygen free radical，OFR)为不成对电子位于氧原子上的自由基，占人体内自由基总量的95%以上。自由基一般很活泼、不稳定，很容易与其他分子反应。SAP时微循环障碍，可诱导 OFR在 SAP早期就大量分泌［26］，其产生量超过清除能力，使得胰腺早期的抗氧化系统严重受损。OFR与脂肪结合后，使脂质过氧化产物增加，趋化炎性细胞进入肝脏、肾脏、肺脏，激活炎性介质，加速OFR的释放，造成对其功能的损伤［27］。Esrefoglu M［28］在胰腺炎模型中发现肝脏细胞肿胀，肝窦充血，炎性细胞浸润，同时，观察到丙二醛(malondialdehyde，MDA)升高，谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GPX)活性降低，经维生素C及褪黑素抗损伤治疗后，肝脏的功能有所改善。Czako L等［29］在AP模型中发现，在精氨酸诱导的AP早期，氧自由基也造成了胰腺、肝脏等器官的损伤。Sevillano等［30］发现，SAP时使用抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸可以明显减低受损组织的OFR水平，对胰外器官有一定的保护作用。OFR造成肝组织损伤的可能机制有:(1)过量的OFR通过脂质过氧化损害细胞膜和细胞器膜，影响其流动性和通透性;(2)OFR氧化含巯基的酶，使酶失活;氧化核酸酶，使DNA双链断裂;还可直接作用于蛋白质和核酸;(3)OFR抑制线粒体的氧化磷酸化，使能量物质生成减少，使组织缺氧;(4)OFR还能引起血小板、内皮细胞在微血管中的黏附、聚集，造成微循环障碍。

1.6 内毒素 机体肠道内寄存着大量的细菌，正常情况下保持着平衡状态，形成一个肠黏膜微生物屏障。一旦受到严重炎性侵袭，超过肠屏障的清除能力，革兰阴性杆菌可释放大量内毒素，导致肠道菌群易位。学者研究发现，细菌及其释放的内毒素与SAP的起病、病情转化及MODS等有着重要关系［31］。肝脏是清除内毒素和解毒的主要器官，由于大量内毒素到达肝脏，经溶酶体降解，其毒性部分类脂A被转运至线粒体内膜，与特异性受体结合，抑制ATP合成酶，导致线粒体受损，影响肝脏能量代谢。肝脏损伤生化指标ALT、AST、TBIL值随着内毒素浓度的升高而增高，增高程度与内毒素浓度相关。SAP时，内毒素和细菌入血，经胰腺组织回流到肝脏。当门静脉中大量内毒素增加，肝脏网状内皮系统吞噬活性下降，对内毒素的全身抵抗力降低，进而发展为内毒素血症。加之肝脏的缺氧、缺血，代谢随之紊乱，病情严重会发展成肝脏衰竭。Mole等［32］研究证实静脉内注射蛙皮素诱导的SAP大鼠模型，内毒素诱导的“二次打击”是一种涉及多系统的全身性炎症反应。SAP时，其受到肠源性内毒素等激活便产生大量的细胞因子、炎症介质及OFR，可能是导致肝损伤的一个可能机制。

1.7 其他因素 肝脏作为调节物质代谢、参与凝血因子生成及解毒的主要器官，在SAP的发生、发展中起着重要的作用。微循环障碍也是导致AP病理生理改变的重要原因，不仅表现在胰腺组织，而且在肝脏、肺脏和肾脏组织都可以发生。SAP时由于其特殊复杂的生理功能变化及电解质紊乱使肝脏成为SAP时胰外器官病理损害较早的器官之一，同时也成为其病理机制研究的重要器官之一。Foitzik T［33］发现在大鼠SAP早期就出现了肝脏和胰腺组织毛细血管通透性增加、白细胞内皮细胞受损，炎性因子过度表达，这些加速了MODS的发生。此外，参与肝损伤的机制还包括许多，如细胞间黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)可以促进多行核白细胞与内皮细胞粘附，导致血管变形，影响微循环，加重炎症组织缺氧，导致肝脏代谢紊乱，从而出现肝损伤［34］。血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)可在体内诱导血管新生(induce angiogenesis in vivo)，并可作用于血管内皮细胞促进血管内皮细胞增殖，增加血管通透性。Ueda T等［35］研究证实了VEGF参与了SAP合并肝损伤的过程。血管黏附因子PECAM-l(CD 31)、VCAM-1(CD106)、E-selectin(CD62E)和 P-selectin(CD62P)都参与了SAP合并肝损伤［36］。补体系统、凝血-纤溶系统等的激活亦是AP及胰外脏器损伤的重要原因，并与AP损伤程度密切相关，但这些系统激活的触发因子机制还不清楚，目前认为胰蛋白酶为首要因素。

2 治疗进展

目前研究表明，N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC)、L-精氮酸(L-Arg)、生长抑素及多种炎症介质(TNF-α，NF-κB)抑制剂、表皮生长因子、抗氧化剂均能在SAP时并发肝损伤起到保护作用。NAC能清除氧自由基，抗氧化作用明显，减少了胰腺和肝脏的损伤程度［37］;L-Arg及其体内代谢产物NO能有效地降低血中TNF-α和OFR的含量;生长抑素能够抑制AP大鼠血清TNF-α mRNA的过度表达，减轻胰腺和肝脏组织的损伤［38］;Chen D等［39］经静脉给予AP大鼠表皮生长因子(epidermal growth factor，EGF)后，可以改善肠道的渗透性，从而阻止细菌移位发生，保护胰腺、肝脏等器官;Szabolcs A等［40］发现褪黑素可以降低AP大鼠血清淀粉酶和过氧化氢酶的水平，降低脂质过氧化反应程度，减少器官的损伤。Ueda等［41］研究发现，SAP并发肝、肾损伤时，血管内皮细胞生长因子(VEGF)水平升高，给予SAP大鼠模型重组VEGF后能有效改善肝、肾功能，并显著抑制肝、肾脏器的细胞凋亡。

中西医结合方法在SAP的治疗上，也取得了比较好的疗效。据Zhao等［42］报道，雷公藤能有效抑制NF-κB活性及减少炎症介质的过度释放，对SAP大鼠肝损伤有一定的保护作用。王刚等［43］研究证实，通过早期肠内营养联合生大黄保护肠黏膜屏障功能，改善了肝脏微循环障碍，抑制了肝脏急性炎症反应和肝细胞凋亡等作用，能够减轻AP合并肝损伤。曹立瀛等［44，45］研究发现金黄益胆颗粒可以降低AP大鼠血清炎性介质、丙二醛(MDA)的水平，升高超氧化物歧化酶(SOD)的水平，清除氧自由基，对AP合并器官损伤有一定保护作用。此外一些研究表明，丹参、瘦素、银杏提取物、大黄的联合应用对大鼠SAP肝损伤具有明显的保护作用，其主要是通过改善肝脏微循环、保护内皮细胞、清除氧自由基、抑制细胞因子释放等机制发挥作用。但对于这些药物的具体机制了解还不够深入，有待于进一步深入研究。

综上所述，多种炎症介质和细胞因子参与了SAP合并肝损伤的过程，虽然具体作用机制仍不清楚，但SAP并发肝损伤是一个复杂、多因素共同参与的过程。SAP合并肝损伤可以导致肝脏衰竭;另一方面肝损伤导致肝脏的解毒能力、调节微循环能力、营养物质代谢能力均下降，炎性介质打破肝脏屏障作用于全身其他器官，为MODS奠定了的基础。当前研究所涉及的肝损伤机制与SAP其他胰外器官损伤有着相似的机制，并未开展针对SAP肝损伤的靶向研究，故研究机制不够深入;虽然已证明多种药物及多种措施对SAP肝损伤治疗有效，但这些措施及药物大多尚处于早期临床观察和动物实验阶段，仍需要进一步的研究。随着对SAP治疗研究的逐渐的深入和全面，完善现有的治疗方法，开发新的特异性的治疗药物以及探索更科学、合理、有效的综合性治疗方案是治疗SAP合并肝损伤的主要模式。

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