围生期心肌病病因学进展

陈亚君，刘功素(长江大学荆州临床医学院 荆州市中心医院妇产科，湖北 荆州 434020)

围生期心肌病病因学进展

陈亚君，刘功素(长江大学荆州临床医学院 荆州市中心医院妇产科，湖北 荆州 434020)

围生期心肌病也称为围产期心肌病，是指在妊娠末期产后(通常2～6周)，首次发生以累及心肌为主的一种心脏病。据估计全球产妇围产期心肌病发病率约为 1/1485～1/15000。目前该病病因尚不明确，可能与自身免疫反应、营养因素、感染尤其病毒感染、激素调节异常及血流动力学改变等相关。

围生期心肌病；病因；妊娠

围生期心肌病(peripartum cadiomyopathy，PPCM)也称为围产期心肌病，是指在妊娠末期产后(通常2～6周)，首次发生以累及心肌为主的一种心脏病。1937年Hull 和Hafkesbring最早报告该病，其诊断标准几经修改，2000年美国心肺血液研究所(NHLBI)公布最新的诊断标准[1]。围生期心肌病分布全球，据估计全球产妇发病率约为 1/1485～1/1500，美国产妇发病率约为 1/3000～1/4000[2]，尼日利亚甚至高达 1%[3]，而且，20%～50% 患者需心脏移植或死于心力衰竭[1]。危险因素包括多产、高龄、多胎妊娠、子痫、高血压史及吸服可卡因。该病病因仍不明确，目前证据表明自身免疫反应、营养因素、感染尤其病毒感染、激素调节异常及血流动力学改变等可能与之相关。

1 自身免疫反应

近年来一些研究发现一系列心脏特异性细胞内自身抗原和PPCM相关， 提示自身免疫反应为该病病因之一[4]。Fett等从海地阿尔伯特斯瓦兹地区的医院收集了诊断PPCM并接受心脏移植患者的血浆及心脏组织标本，并将年龄和其他条件匹配的女性血浆标本与之对照，在PPCM患者血浆中抗心肌组织27、33及37KD抗原的抗体均为高滴度。而这些自身抗原与过去报道发现的扩张性心肌病(DCM)相关自身抗原并无关联，因此PPCM的免疫机制有别于DCM[5]。

研究发现 PPCM患者外周血Y-染色体DNA (一种胎儿细胞检测的指标)在妊娠末期水平明显增高，并持续1月以上[4]。其致病机理为:循环中的胎儿细胞选择性聚集在心脏损伤部位，心脏重构时，胎儿细胞微嵌合体在心脏局部细胞因子和生长因子的影响下微分化为胎儿树枝状细胞，后者在体内产生母体心脏抗原后迁移至心脏局部淋巴结，并在一种独特的同种异基因主要组织相容性抗原复合物(MHC)作用下向母体B细胞和Th细胞呈递抗原。如果胎儿细胞微嵌合体滞留在心肌细胞，由于当妊娠期间机体免疫反应增强，或分娩后免疫功能恢复，母体对这种抗原的耐受性降低，从而导致心脏病理性自身免疫反应。Nishmura等[6]敲除BALB/c小鼠负性免疫调节受体PD-1编码基因后，小鼠出生时正常，但出生5周后出现致命性扩张性心肌病。PD-1为T细胞costimulatory分子的一个新成员，胞浆内尾含有一个ITIM框架的1型穿细胞膜受体，在外周耐受性维持起重要作用[7]。该模型显示器官特异性外周耐受性建立和维持的重要通路失调，以及速发CD4+T细胞依赖性心肌自身免疫反应，导致与PPCM类似的心脏病变。

2 营养因素

Cenac等[8]研究了35名尼日尔PPCM患者中14人血浆硒水平严重低下(lt;45ng/ml)，而对照的35 名正常哺乳妇女均高于此水平。硒缺乏可导致以下效应：①硒具有免疫效应，硒缺乏降低机体免疫功能，如减少自然杀伤细胞的数量，使机体易受病毒感染，可能导致心肌损害。②硒构成谷胱甘肽还原酶(GPX)的活性中心，心脏含氧化酶较少，GPX是心脏清除脂质过氧化产物的主要酶之一。硒缺乏影响心肌细胞膜氧化/还原状态，导致钙通道阻滞，心肌细胞收缩性能降低，引起心功能下降[9]。

但更多的研究不支持上述结论。Fett检测了18名PPCM患者，平均硒浓度为110ng/ml，对照组平均硒浓度为121ng/ml，两组差异无统计学意义[10]。Fett指出，目前仅有上一个研究表明硒缺乏与PPCM直接相关。但即使在该研究，两组中也约50%妇女硒水平仍然位于中间值(50～80ng/ml)。

Cenac等[11]同时检测了上述35 名尼日尔PPCM患者血浆白蛋白、前白蛋白、视黄醇结合蛋白及铜、锌元素，结果显示血浆白蛋白、前白蛋白、铜、锌元素均低于对照组，铜水平高于对照组，而视黄醇结合蛋白水平与对照组无明显差异。因此，营养因素仍可能在PPCM病理生理过程中起一定作用。

目前似乎并不能明确证明营养因素与PPCM之间存在因果关系，二者也有可能是共存关系，患者因食欲减退，摄入食物减少导致血浆中上述物质浓度下降。

3 心肌炎

心肌炎作为PPCM的病因较其他病因有更多的具有较强说服力的证据。Melvinhe等在七十年代首先报道了3例PPCM患者心内膜心肌活检发现心肌炎表现。此后有许多此类报道，但不同文献报告活检心肌炎发生率8.8%～78%，分析发病率如此大的差异原因可能有：入选的PPCM患者在出现心肌炎病变之前或以后，难以检测到病变灶；心内膜心肌活检技术的局限性，如取材标本小，数量受限，取材部位受限；从炎症发生到心内膜心肌活检异常有不同的间隔期，部分心肌炎患者入选时按Dallas组织学标准被定义为可疑心肌炎[2]。妊娠期免疫功能降低，未被清除的病毒复制而引起机体病毒感染，在此条件下容易产生病毒性心肌炎。早期有研究观察到妊娠期大鼠易于出现柯萨奇病毒和埃克病毒性心肌炎。近来Cenac等[12]指出，尼日尼亚Niamey地区抗肺炎衣原体抗体与PPCM有关。他们还发现，不完全缓解组抗肺炎衣原体IgG滴度高于完全缓解组，严重患者(包括不完全缓解和死亡患者)抗肺炎衣原体IgA滴度高于完全缓解组，完全缓解组和对照组无明显差异。说明抗肺炎衣原体抗体不仅和病情有关，还有预后意义。

4 激素调节失常

1984年有人发现1例PPCM患者合并高催乳素血症，因而怀疑催乳素可能是PPCM的病因之一。催乳素是由198个氨基酸组成的单个多肽链，有3个二硫键。主要由腺垂体催乳素细胞分泌，吸吮、应激、睡眠、可卡因及原发性甲状腺功能减退时催乳素分泌增多，多巴胺对泌催乳素细胞有抑制作用。

催乳素在PPCM发病过程中的作用尚无系统研究，仅有少量证据认为二者相关。首先，催乳素具有升高血压，加重心脏负担，导致心脏扩大的心血管效应。据早期一组统计资料，约20%催乳素瘤患者合并高血压或心脏扩大。其次，催乳素可能通过其自体免疫作用引起PPCM。B细胞、T细胞和自然杀伤细胞都能表达催乳素受体。淋巴细胞还可合成催乳素，然而这种催乳素的生理作用目前尚不清楚。动物实验发现，B/W鼠自发自身免疫性疾病模型中，妊娠期系统性红斑狼疮和产褥期风湿性关节炎加重，而催乳素在此期间水平增高，进一步证实催乳素存在自身免疫效应[13]。然而，大多数生理性或病理性高催乳素血症没有自身免疫反应异常，因此其他合并因素在自身免疫反应中可能较重要。

耻骨松弛素在过去认为在妊娠期由卵巢分泌，目前从心房中亦被提取出来，该物质具有正性变力和变时特性，耻骨松弛素减少可引起心肌胶原增生，心室顺应性降低，从而促进PPCM的发展[14]。

5 血流动力学效应

妊娠期间，血容量增加，心脏前负荷及心输出量增加，后负荷下降。Geva等[15]利用超声评价正常孕妇心脏血液动力学，结果为：左室舒张末期容量升高10%，心输出量提高45%，收缩末期室壁应力降低26%～28%。而且，妊娠期血流动力学变化引起左室重构，进而导致短暂性心肌肥厚。他们同时观察到始自妊娠中、晚的左室收缩功能下降可持续至围生期之初，然后很快恢复正常。因此，围生期左室收缩功能减低加重可能是导致PPCM的部分原因。

6 其他病因

有待进一步研究的病因有：①促炎症反应细胞因子，例如肿瘤坏死因子和白介素可能参与了扩张性心肌病病理生理过程。Sliwa 等[16]发现，29例PPCM患者肿瘤坏死因子-α、白介素-6及Fas/APO水平明显增高，且死亡的8例患者sFas/APO水平较存活者高。②心肌细胞凋亡不仅和其他病因所致心力衰竭有关，而且可能是PPCM心功能障碍的原因之一。Hayakawa等[17]制作成功心脏限制性Gq过度表达的转基因PPCM大鼠后，给予半胱天冬蛋白酶抑制剂IDN-1965后，心功能得到改善，生存率提高。间接提示心肌细胞凋亡在PPCM形成过程中也起一定作用。此外，子宫收缩抑制剂也可能引起PPCM[18]。

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[编辑] 一 凡

R714.2

A

1673-1409(2012)05-R074-03

10.3969/j.issn.1673-1409(R).2012.05.035

2012-03-05

陈亚君(1974-)，女，湖北监利人，副主任医师，硕士，主要从事妇产科临床与研究工作。