骨折后脂肪栓塞综合征的研究进展

张少轼，赖雁

（成都医学院临床医学实验教学中心，四川成都 610083）

脂肪栓塞综合征（Fat Embolism Syndrome，FES）指血液中直径＞8μm的脂肪栓子阻塞肺、脑等微循环，进而产生一系列脏器损害的临床综合征。FES并非罕见，尤其好继发于骨折，其典型的临床表现为创伤后12～36 h内逐渐出现的低血氧症、神经症状、发热和瘀斑。FES发病通常十分迅速，常导致急性呼吸窘迫综合征（Acute Respiratory Distress Syndrome，ARDS）和多器官功能障碍（Multiple Organ Failure，MOF），是临床诊治创伤患者时较为关注的一种并发症。近年来，FES的发病机制及病理生理研究有许多进展，这些发现对理解FES的成因、预防以及治疗均有启示意义。本文将就相关内容作一综述。

1 FES引发呼吸困难的成因

1.1 机械阻塞学说与生化学说

呼吸受抑而出现低血氧症是FES最主要的临床表现之一。一直以来，存在两种重要的理论试图解释该症状的出现，即机械阻塞学说和生化学说。机械阻塞学说认为，创伤或骨科手术导致的长骨骨髓腔压力升高，可导致骨髓内的脂肪滴破入全身血液循环，游离脂肪滴聚集在肺、脑等器管即引起相应的病理改变。生化学说认为FES的主要病理改变由脂肪栓子在肺组织微循环降解过程中形成的毒性产物引起。迄今为止，两种学说都有相当的依据，然而FES的临床表现很难用上述两种理论之一进行解释［1，2］。

1.2 急性肺内炎性反应

近年来随着各种技术不断发展，研究者们渐渐发现，FES发病与脂肪栓子之间的相关性并不明显，而与快速发展的急性肺内炎症反应（acute pulmonary inflammatory response，APIR）相关性更强。因此，后者成为FES基础研究领域的焦点。

2 脂肪栓子不等同于FES

2.1 脂肪栓子在骨折及骨科手术患者血液中普遍存在

FES容易继发于长骨骨折和骨盆骨折，一般认为，FES发病过程中的脂肪滴来自成人骨髓，并且实验研究也支持这一推断［3］。此外，人体骨髓腔的正常压力为30－50 mm Hg，而骨科手术常需对长骨进行扩髓，此时该压力可以上升至600 mm Hg，足以将骨髓细胞挤破并将脂肪推入血液循环［4］。越来越多的证据表明，脂肪栓子在骨折患者血液中普遍存在，但这些脂肪栓子很少引发FES，这说明FES的发病是个复杂过程。

2.2 脂肪栓子发生率与FES发病率相差巨大

由于迄今为止FES尚无统一的诊断标准，已报道的FES发病率存在一定的差异。目前沿用最多的是Gurd于1970年提出的标准，如果参照Gurd的标准，FES发病率约为0.9%［5］，该发病率远远低于脂肪栓子发生率。Gurd称，67%的创伤患者血液中存在脂肪滴但并未发展成FES。Christie等发现，股骨病理性骨折进行扩髓治疗并内固定时，患者脂肪栓子形成率高达94%，而股骨骨折为62%，胫骨骨折髓内针固定时也高达94%，这些栓子在经食管超声心动图上像暴雨一样分布［6］。

2.3 脂肪栓子的病理损害难以解释FES临床发病过程

FES发病与脂肪栓子的病理损害不完全相符。有学者建议，根据不同的临床表现，FES大致分3类：亚临床型、非暴发亚急性型和暴发急性型［7，24］。其中非暴发亚急性型的典型发病时相为12～72 h，暴发急性型为创伤等致FES因素发生后数小时，一般不超过12 h。该时间特征与实验室脂肪静注动物实验所获得的病理损害时间特征明显不同。如果血液中存在脂肪滴，短时间内即可在肺脏微血管中形成脂肪栓子，数分钟至数10分钟内即可明显影响呼吸功能。数10分钟以后，脂肪栓子的机械阻塞作用基本消失，其分解产物游离脂肪酸可以持续10余日以上，对肺脏产生损害，其病理学表现与亚临床型较为相似，但无法全面解释非暴发亚急性型，更与暴发急性型的发病过程相似性很小［8，9，10，11］。

2.4 FES患者多存在APIR

在经食管超声大量应用之后，人们在许多骨科手术患者血液循环中发现大量高回声物质。Noriaki等认为，这些物质可以认定为脂肪栓子，因为这些患者的支气管肺泡灌洗液中充满了吞噬脂肪的细胞，但是这些细胞与FES的发病相关性很弱。相比之下，FES发病率与患者支气管肺泡灌洗液中性粒细胞数和白蛋白含量呈强相关性［12］。大量研究证实，单纯向模型动脉静脉血中注射动物自身脂肪难以诱发FES。有趣的是，Liu等通过静脉注射玉米油获得了病理与生理改变均与临床较为相似的FES动物模型［25］。玉米油比自身脂肪更容易引起炎性免疫反应，该模型间接证明了APIR在FES发展中的重要性。

3 FES发病过程中APIR研究进展

3.1 中性粒细胞激活是FES发病的重要环节

Shang等对8例因FES合并ARDS死亡的病例进行观察研究发现，患者血清中肿瘤坏死因子－α、白细胞介素－1β和白细胞介素－10均明显升高［13］，这些因子均与中性粒细胞激活密切相关。因此很多学者相信，以中性粒细胞激活为主的APIR在FES发病过程中起着非常关键的作用。Lin等通过进一步研究发现，中性粒细胞抑制剂西维来司他（sivelestat）可以缓解FES模型大鼠肺脏的损伤，而中性粒细胞激活剂豆蔻酸－佛波醇－乙酸酯（phorbol myristate acetate）与西维来司他作用相反［14］。

3.2 中性粒细胞激活原因不明

关于中性粒细胞的激活机制，相关研究报道较少。Michael等成功模拟了一种临床常见的情景并诱发了FES。家兔在实验中长骨扩髓并用骨水泥加压并没有激活中性粒细胞，经历了失血性休克、复苏的家兔再接受前述手术，中性粒细胞明显激活，并表现出级联放大的炎症反应。被激活的中性粒细胞可以释放单核细胞趋化因子－1以及白细胞介素－8，分别激活单核细胞和淋巴细胞，多种细胞被激活后浸入肺实质，使炎症反应进一步加剧［9］。不断放大的炎症反应破坏了维持肺脏正常呼吸的微细结构，恢复正常需要大约2周时间，这可能是大多数FES患者并发ARDS最重要的机制之一。

3.3 APIR并非FES患者出现呼吸困难的全部原因

Terence等发现，因炎症反应而水肿的肺间质可以使支气管管腔严重阻塞，而且肺部小血管管腔明显缩小，血管外壁附着大量胶原质，并可持续11 d以上。此外，由于血管内皮损伤严重，肺组织内存在大量出血现象［8，13］。这些病理改变也会影响FES患者呼吸功能，但是其与APIR的相关性仍处于未知。

4 脂肪栓子对多脏器的损害4.1 脂肪栓子对脑的损害

APIR并非FES造成机体损害的全部因素，脂肪栓子同时也可损害多个脏器，或加重APIR损害。骨折患者血液中存在大量微细脂肪滴，Brondén等发现这些脂肪滴几乎可以危害任何一个脏器，不过相比之下，脂肪栓子分布最多的是肾脏，其次是大脑灰质［18］。体循环中的脂肪栓子最先危害的脏器为肺，由于肺脏血液循环特点使其对缺氧的耐受力相对较强，脑对缺氧的耐受力相对较差，部分FES患者无明显呼吸系统症状，以脑型表现最为突出，并以之为首发症状，这部分患者已越来越受到临床医生的重视［19，20］。脑型FES的诊断比肺型更加困难，Hak等以猫为模型证实了脑型FES最主要的病理改变是脑组织血管源性水肿，并获得了与临床类似的MRI影像学病灶征象［19，21］。

4.2 脂肪栓子对其他脏器的损害

虽然病理学研究发现，脂肪栓子可以对肾脏造成损害，但是由于尿中出现脂肪滴在创伤患者中非常普遍，使得肾脏在FES中的病理损害成为另一个研究盲区［22］。由于视网膜血管可通过眼底镜进行直接观察，所以较为罕见的视网膜型FES反而较易诊断［23］。其他脏器中的脂肪栓子仅在尸体检查中发现，尚无临床报道。

5 血管活性药物带来的启示

另一些研究者从药物研究的角度，从侧面揭示了FES发病过程中的一些规律。Angela等用吸入一氧化氮（NO）的方法成功治愈了1例19个月龄大儿童严重FES患者：这位患者创伤后数小时曾接受人工辅助通气治疗，并于伤后24 h成功撤机。之后12 h因股骨骨折进行石膏固定，再次出现严重的ARDS，并且人工辅助通气亦不能缓解。在连续10多个小时治疗无果的情况下，Angela等尝试性地使用NO吸入法进行治疗，结果患儿神奇逆转，并且5年后随访状况良好［16］。Terence等用大鼠实验证实，FES发展过程中肾素－血管紧张素系统也被激活，因为卡托普利和氯沙坦对FES模型大鼠有明显的治疗作用［17］。这些证据均提示血管活性改变可能会加重FES患者呼吸困难，最终导致死亡，同时也提示一种可能的治疗思路。

6 暴发型FES的研究困境

暴发型病例是FES研究的另一个难点，其发病非常迅速而病情复杂，患者常在确诊前即已死亡，而尸体病理研究也有一定的局限性。有研究者在因暴发型FES死亡的患者肺中发现了由纤维素组成的栓子［13］，Christie等发现部分严重FES患者下腔静脉、右心室等部位存在带尾物质，而在1例FES死亡病例中，患者肺部凝血团块可达上百个［6］。Fumio等在因暴发型FES死亡的患者肺组织中，发现大量外层包裹着纤维素的脂肪栓子，所以Fumio等认为血液中游离的脂肪可以激活凝血因子，因此抗凝可能是暴发型FES的有效治疗手段之一［15］。

7 结论

FES的发现已有百余年历史，脂肪栓子诱发组织损害的相关研究已获得许多进展，其与FES相关较弱的特征已逐渐被揭示，研究者更多地把目光聚焦在APIR上。由于FES发病非常分散，所以相关的临床研究推进相对缓慢。越来越多的证据表明，FES发病机理的复杂性在以往有可能被低估。FES发病过程中APIR的促发因素、肺内微循环血管活性改变，仍然是研究者关心的焦点，因而以动物模型验证临床的相关发现，可能是目前最为有效的研究方法。

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