IL-6和支气管哮喘

彭经纬 王敏

支气管哮喘（bronchial asthma），简称哮喘，是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、肥大细胞等）及其细胞因子参与的慢性炎症性疾病。最新的研究发现，Th17细胞在诱导气道慢性炎症方面发挥了重要作用。Th17细胞的分化、增殖与IL-6水平升高有关，IL-6可促进Th17细胞分化、增殖而参与炎性损伤过程，加重气道炎症反应。

1 IL-6的生物学效应

1.1 IL-6的来源、受体分布及信号转导

IL-6 是由淋巴细胞、单核巨噬细胞激活后合成和分泌的，骨髓细胞和部分肿瘤细胞也可以产生。人IL-6分子由212个氨基酸残基组成，包括28个氨基酸残基的信号序列，成熟IL-6为184氨基酸残基，分子量26kDa。IL-6分子由4个α螺旋和C端(175～181位氨基酸)受体结合点所组成，其中179位精氨酸残基对于与受体的结合非常重要。分子中糖基对生物学活性功能并非必需，N端23个氨基酸残基虽不直接与IL-6生物学活性有关，但对整个IL-6分子组成起稳定作用。人IL-6氨基酸序列与小鼠IL-6有42%同源性，人的IL-6对小鼠某些细胞有刺激作用。IL-6与G-CSF和IFN-β有较高同源性，对骨髓造血细胞和髓样白血病细胞的某些作用也有相似之处。IL-6受体IL-6R 由IL-6结合受体蛋白(IL-6 binding receptor protein)和信号转导蛋白(signal-transducing protein)gp130组成，习惯上称前者为IL-6R。人IL-6R由468个氨基酸组成,切除N端19个氨基酸残基后的成熟分子有449氨基酸，胞膜外区、穿膜区和胞浆区分别为339、28和82个氨基酸,分子量为80kDa,6个N糖基化位点。胞膜外区由一个Ig样区(C2，约100氨基酸)、2个Ⅲ型纤维结合蛋白结构(各含100氨基酸)及1个细胞因子受体的同源区所组成，后者含4个保守的Cys和一个WSXWS结构。单独IL-6R与IL-6结合为低亲和力。IL-6R主要表达于肝细胞，在几种粒细胞中也有表达。gp130分子是分子量为130kD的糖蛋白，共有14个潜在N-糖基化位点，胞膜外区、穿膜区和胞浆区分别有597、22和277个氨基酸。胞膜外区有1个IgC2区，6个Ⅲ型纤维结合蛋白的结构,其中第二个和第三个结构区之间有4个保守的Cys和WSXWS结构的区域,形成1个细胞因子受体家族结构特征的结构域。IL-6与IL-6R结合后使IL-6R的构象发生变化并迅速与两个gp130分子结合，使之发生同二聚体化，导致细胞浆内JAK激酶的活化，通过JAK-STAT信号传递系统发挥其生物学效应[1-2]。

1.2 IL-6的生物学作用

IL-6 是一个多活性的细胞因子，行使多种生物学功能。(1)刺激细胞生长:IL-6可促进多种细胞的增殖，如B淋巴细胞杂交瘤、浆细胞瘤、EBV转化的B细胞、T细胞、PMA和IL-4刺激的胸腺细胞、造血干细胞、角朊细胞和肾小球系膜细胞。(2)促进细胞分化:如B细胞分化和Ig的分泌，CTL分化，协同IL-2增强CTL中穿孔素基因的表达，并增加T细胞IL-2产生和IL-2R表达，诱导巨噬细胞、神经细胞和NK细胞分化。协同IL-3促进干细胞分化和巨核细胞的成熟。明显促进小鼠骨髓移植后免疫功能的重建。(3)加速肝细胞急性期蛋白(acute phase protein)的合成。(4)抑制M1髓样白血病细胞系的生长,促进其成熟和分化；抑制黑素瘤、乳腺癌细胞生长。（5）调节Th1/Th2、Th17/Treg介导的免疫应答平衡。IL-6可通过对巨噬细胞的抑制作用而抑制Th1、Treg细胞的分化，促进Th2、Th17细胞的分化[3-4]。

2 IL-6与哮喘

现在对哮喘的研究发现，其免疫学发病机制不仅与Th1/Th2细胞功能失衡密切相关，还与Th17细胞有着重要关系。Th17细胞是近年来哮喘免疫学发病机制研究中的又一重要发现，它可以高水平分泌IL-17，故被命名为Th17细胞[3]，并被证实在诱导慢性炎症方面发挥了重要作用。Th17细胞可以促进支气管纤维母细胞、上皮细胞和平滑肌细胞的活化，使这些细胞高表达IL-6等因子，促使中性粒细胞在气道局部浸润增殖，加重气道炎症反应[6]。研究发现[7]，外周血Th17细胞表达增高存在于中重度哮喘患者中，而在间歇轻度哮喘患者中没有增加。而诱导Th17分化的关键细胞因子是IL-6，这说明IL-6水平的升高在哮喘的发病机制中起着重要作用。有研究显示，支气管哮喘患者IL-6等炎症因子的水平与患者的症状及肺功能密切相关。哮喘急性发作期血清IL-6水平明显升高,而且发作期IL-6水平明显高于缓解期,IL-6降低与吸烟者对肺部感染的易感性有关。由于IL-6的血清水平随着感染控制而降低,因而IL-6水平升高可作为支气管哮喘急性发作的指标之一[8-9]。轻-中度发作的哮喘患者诱导痰液IL-6水平也明显升高[10]。

2.1 动物实验 下调呼吸道IL-6的表达，在治疗哮喘动物的实验中取得了良好的效果。刘艳明等[11-12]研究表明，用布地奈德早期干预哮喘小鼠可以抑制其呼吸道IL-6的表达，这说明IL-6有加重气道炎症的作用。

2.2 临床研究 除了动物实验之外，临床研究也取得了一些成果。IL-6在调节免疫和炎性反应中起重要作用,通过促进Th17细胞而抑制Foxp3+调节性T淋巴细胞分化、增殖,维持效应性T淋巴细胞和调节性T淋巴细胞平衡。吸入丙酸氟替卡松能增加哮喘患儿外周血单个核细胞中CD4+Foxp3+调节T淋巴细胞数量,其机制与降低血浆IL-6水平有关[13]。吸入糖皮质激素是治疗儿童支气管哮喘的重要手段，其治疗作用与下调血清中IL-6、IL-8和TNF-α水平有关。陈华佳等[14]研究表明，吸入糖皮质激素治疗3个月后哮喘患儿血清中IL-6、IL-8和TNF-α浓度与治疗前比较下降（P值均〈0.05）；治疗6个月和12个月后哮喘患儿血清中IL-6、IL-8和TNF-α浓度显著低于治疗前（P值均〈0.01）。国外研究发现[15]，一些呼吸道病毒可以通过其双链RNA的复制，抑制Foxp3+Tcell/IL-10，从而诱导IL-6表达增加以促进哮喘的发展。在严重的病毒性感染中，IL-6有可能成为阻碍哮喘进一步发展的作用靶点。有人用壬基酚诱导支气管上皮细胞发生凋亡，通过Fas介导的途径刺激支气管上皮细胞分泌IL-6 and IL-8,两者可起到协同作用促使支气管平滑肌组织增生[16]。

3 结语

综上所述，IL-6是一种对哮喘的发展有着重要影响的细胞因子,通过促进Th17细胞分化与增殖，参与炎性损伤过程，并产生多方面的生物学作用。但目前IL-6在哮喘气道炎性损伤过程中的具体作用仍需进一步探讨,其机制也有待进一步研究。

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