FLAG方案治疗难治复发白血病疗效观察

林竞韧 谭获 王春燕 郑润辉

白血病化疗能取得较高的缓解率，但难治性和复发性白血病的治疗仍是急待解决的难题[1]。FLAG方案是常用的挽救治疗方案，我们采用该方案治疗l5例难治和复发性AL，取得了较为满意的效果，现将其疗效及不良反应报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 15例患者为我院2008～2011年间住院的病例，其中男性10例，女性5例，均符合难治、复发白血病诊断标准[2]。

1.2 患者一般状况 男性10例，女性5例，ANLL 8例，ALL 7例。年龄20～59岁，中位年龄46岁，按FAB分类，AML 9例（M14例，M21例，M44例），ALL 6例，复杂核型4例，BCR/ABL融合基因阳性1例。难治性白血病9例，复发白血病6例，其中CR1复发5例，CR2复发1例。

1.3 治疗方案 AML予氟达拉滨(Fludarabin，Flu)30mg／m2，静脉滴注，1～5d；结束4h后缓慢静脉滴注阿糖胞苷(Ara-C)1.0～2.0/d，第1～5d；粒细胞集落刺激因子G-CSF 300μg/d，氟达拉滨化疗前1d使用，至外周血中性粒细胞数(ANC)>1.0×109／L止。ALL予改良FLAG方案化疗，予DXM静滴30mg/d，d1-4，d9-12，G-CSF粒缺时使用，至WBC达到1.0×109／L时停用，当患者ANC低于1.0×109／L时予口服药物预防真菌感染，当ANC低于0.5×109／L予静脉用药预防真菌感染治疗。28d为1个疗程，获得CR后予以重复l～2个疗程作为巩固治疗。其中1例Ph+染色体的ALL患者化疗前予以甲璜酸伊马替尼(格列卫)0.4／d，共2周。15例患者化疗后粒缺患者均予层流床或层流仓行环境保护。

疗效评价按《白血瘸诊断及疗效标准》[3]，根据患者临床表现、外周血像及骨髓像，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)及未缓解(NR)三级，CR+PR为总有效率。不良反应判断按WHO急性和亚急性毒副反应标准。

2 结果

2.1 疗效 5例患者中经FLAG方案化疗1疗程获得完CR 6例（AML 5例，ALL1例），CR率40%, PR 2例（1例AML，1例ALL），PR率13.3%, OR 率53.3%，NR 7例，NR率46.7%。

2.2 不良反应

(1) 血液学毒副反应 15例均出现骨髓抑制现象，患者化疗后白细胞最低中位数为0.28×109／L；血小板最低中位数为10×109／L，血红蛋白最低值的中位数57g／L。WBC降至1.0×109/L的中位时间为8d，ANC回升至0.5×109/L的中位时间为15(8～24)d，化疗后血小板降至20×109/L的中位时间为10d。疗程中输红细胞悬液的中位单位数为8(3～22)IU，输单采血小板的中位单位数为6(2～14)IU。14例出现发热，感染率为93.3%。3例诊断为败血症，其中2例为大肠艾希杆菌，1例为金葡菌，其余11例感染部位未明，经过广谱抗生素及抗真菌治疗后体温恢复正常。共8例患者现出血倾向，经血小板输注以及止血治疗好转。4例出现转氨酶升高，均为轻度升高。15例患者均出现恶心、呕吐等消化道症状。所有患者未出现化疗相关死亡。

(2)非血液学毒副作用 本组所有患者均有不同程度的消化道反应，表现为恶心、呕吐、食欲下降等，但给予止吐处理后均能完成化疗；脱发较为常见，其中21例发生2～3级脱发(52.5%)；12例患者出现癫痫发作，予止痈降温对症处理后症状缓解；全部患者未见明显心、肝、肾、肺等重要脏器功能损害。

2.3 随访、转归 CR患者中4例再予1～2疗程FLAG方案巩固化疗后行异基因造血干细胞移植，其中2例移植后分别因恢复期感染和早期复发死亡，1例移植后失访，1例随访15个月持续CR。1例CR后2个月再次复发，换方案化疗未能缓解，3个月后死亡。1例CR后再次FLAG方案巩固治疗，1个月内复发，换其他方案化疗未缓解2个月内死亡。其余9例改用其他方案化疗或因经济原因放弃治疗，继续留医治疗患者均病情进展死亡。

3 讨论

氟达拉宾是一种嘌呤类似物，它的细胞毒作用机制被认为是由于DNA链的终止延伸和诱导细胞凋亡引起，此外还有强烈的免疫抑制作用。氟达拉宾与Ara-C联合应用具有协同作用，而且没有交叉耐药发生，能在短时间内最大限度地杀伤白血病细胞。对于髓系白血病细胞，氟达拉宾可通过增加细胞内Ara-CTP的浓度使细胞对Ara-C的敏感性增加。Ara-C对白血病细胞DNA有直接抑制作用，剂量越大渗入到细胞核及在细胞内形成的Ara-CTP越高，对白血病细胞杀灭作用也越大[4]。通过比较显示Ara-C的剂量与疗效有显著相关性,较大剂量Ara-C的疗效明显优于较小剂量Ara-C。理论上，G-CSF可增加髓系白血病细胞对Ara-C的敏感性。体外实验显示，G-CSF和Ara-C一起孵育，渗入到细胞内的Ara-C浓度增加[5]。G-CSF可通过诱导凋亡的方式加强Ara-C诱导的细胞毒性，同时动员静息的Go期细胞进人Gl期。因此，FLAG(氟达拉宾、Ara-C、G-CSF)方案作为复发／难治性白血病的诱导治疗，可克服P糖蛋白相关的耐药，提高CR率[6]。Jackson等[7]报道，对于晚期复发的AML患者，FLAG方案反应好，C率可达81%(17／21)，44例首次CR后较早复发和难治性ANLL患者的CR率30%，持续时间约为1～5月。我们的结果显示FLAG方案作为难治复发性急性白血病的挽救治疗，有较高的缓解率，不良反应可耐受，与国内同行结果相近[8]。虽然缓解持续时间较短，但为干细胞移植等进一步治疗争取了时间。我们的体会是及早使用环境保护措施及预防真菌感染可能会减少真菌感染率，复发难治白血病仍有待寻找更有效的治疗方法。

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[8]孟凡义，徐兵，杜欣，等.氟达拉滨联合不同剂量阿糖胞普治疗复发、难治性急性白血病86例分析[J].中华血液学杂志，2006，27（6）：419-420.