犬瘟热病毒研究概况

胡嘉欣，温永俊，霍志云，武 华＊，高维凡

（1．沈阳农业大学，辽宁沈阳110866；2．中国农业科学院特产研究所，吉林长春130122）

犬瘟热病毒研究概况

胡嘉欣1，2，温永俊2，霍志云1，2，武 华2＊，高维凡1＊

（1．沈阳农业大学，辽宁沈阳110866；2．中国农业科学院特产研究所，吉林长春130122）

犬瘟热（CD）是由犬瘟热病毒（CDV）引起的一种急性、高度接触性传染病，流行范围广，发病率、致死率高，临床症状多样。CDV感染宿主广泛，所有日龄的犬都有可能感染。CDV属于副黏病毒科麻疹病毒属，有囊膜包裹的单股负链线性RNA病毒。CDV基因组编码6种蛋白：核衣壳（N）蛋白、磷（P）蛋白、基质膜（M）蛋白、融合（F）蛋白、血凝素（H）蛋白和大（L）蛋白。N、P和L蛋白与病毒复制有关；M蛋白与病毒的装配和出芽有关；F、H蛋白在病毒的侵染过程中起到关键作用。近年来，随着我国宠物业、毛皮经济养殖业的迅速发展，CD在我国的发病率有升高的趋势。论文对CDV分子生物学研究进展进行归纳总结。

犬瘟热病毒；分子生物学；致病机理

犬瘟热（Canine distemper，CD）是由犬瘟热病毒（Canine distemper virus，CDV）引起的一种急性、高度接触性传染病，流行范围广，发病率及致死率高。临床症状多表现为“双相热”，眼鼻有黏液样分泌物，伴有腹泻，严重时出现血便，四趾肉垫增厚、角质化明显，神经症状多表现为抽搐。CDV感染宿主广泛，主要为食肉目动物，如犬科、鼬科、浣熊科、猫科和灵猫科等，但主要宿主为犬科动物，所有日龄的犬都有可能感染［1］。本文将近期CDV分子生物学研究进行归纳总结，为深入研究提供参考。

CDV属于副黏病毒科麻疹病毒属，为有囊膜包裹的单股负链线性RNA病毒。呈圆形或椭圆形，有时呈长丝状。直径约为150 nm，核衣壳呈螺旋对称。CDV只有1种血清型，根据血凝素（H）基因的多样性和病毒的毒力，分为6种基因型（Asia 1、A－sia 2、Europe、USA、Arctic和 Vaccine）。由于具有囊膜，CDV对有机溶剂敏感，对酸碱抵抗力弱，所以临床上常用消毒方法即可杀灭；CDV对热和干燥敏感，故该病多流行于冬春寒冷季节。CDV侵染不同类型的细胞，如上皮、间质、神经内分泌和造血干细胞，在不同组织和器官内造成持续感染，例如中枢神经系统（CNS）和淋巴组织［2］。感染犬通常表现为呼吸道、胃肠道以及其他组织和器官的多种临床症状，其中急性感染导致中枢神经系统脱髓鞘性脑脊髓炎（demyelinating leukoencephalomyelitis，DL），并引起严重的全身免疫抑制和淋巴组织损耗［2－4］。

基因组位于病毒粒子内部，被核衣壳蛋白包裹，基因组全长约16 kb，基因组呈线性排列。从3′端至5′端的基因顺序依次为前导序列、N、P、M、F、H、L、前导（尾随）序列。3′端前导序列由55个核苷酸组成，5′端前导（尾随）序列由38个核苷酸组成。3′端前导序列和5′端前导（尾随）序列，被认为是启动、调节序列，指导基因的转录复制过程，同时又是CDV基因的转录终止、重起始序列。两序列之间包括6个非重叠基因区，编码六种基因蛋白：核衣壳蛋白（N）、磷蛋白（P）、基质膜蛋白（M）、融合蛋白（F）、血凝素蛋白（H）、大蛋白（L）。N、P和L蛋白形成核糖核蛋白复合体（RNP）包裹病毒RNA，三种蛋白与病毒复制过程相关；两种表面糖蛋白F和H蛋白黏附在囊膜表面，形成纤突在病毒感染侵入过程中发挥重要作用；M蛋白则嵌合到囊膜内，在糖蛋白与核衣壳连接中起桥连作用，同时与病毒的装配和出芽有关。

1 核衣壳（N）蛋白及其基因

核衣壳（N）蛋白基因由1 683个核苷酸组成，有一个开放阅读框起始于53位～55位的AUG起始密码子，共编码523个氨基酸，分子质量为58 ku。N蛋白基因由中间保守区和N末端、C末端的可变区组成［5］。N蛋白具有较高的保守性，能诱导体液免疫和细胞免疫。N蛋白的C末端1 aa～80 aa、337 aa～358 aa为抗原识别不可或缺的抗原表位，能诱导体液免疫产生抗体［6］；N蛋白的9氨基酸寡肽（281 aa～289 aa，Tyr－Pro－Ala－Leu－His－Glu－Phe）介导CTL反应，可能是CTL活性细胞作用靶细胞的抗原表位之一，对CDV引起的细胞免疫具有重要作用［7－8］。

N蛋白和P、L蛋白与复制过程相关，P和L蛋白具有RNA聚合酶活性，随后N蛋白包裹病毒RNA，避免 RNA 降解［8－10］，三者能够构成一个复制单位－核糖核蛋白复合体（RNP）。N蛋白上有特定的细胞核定位信号（NLS）和细胞核转出信号（NES），NLS和NES为N蛋白核转运过程中所必需的［11］。Yoshida E等［6］通过间接免疫荧光实验（IFA）测得，缺失了N末端的1 aa～80 aa的N蛋白只在细胞质中发现，而缺失了C末端359 aa～523 aa的N蛋白分布在细胞质和细胞核中，证明N末端的1 aa～80 aa是N蛋白从胞质转运到核胞体所必需的。Sato H等［11］证明N蛋白的核定位信号（NLS）位于N末端高变区，在CDV N蛋白的N末端1 aa～80 aa，分别建立了8个氨基酸（2～15、16～23、24～32、33～42、43～52、53～61、62～71和72～80）残基缺失基因，经转染Cos－7细胞表达，根据N蛋白病毒粒子在细胞中表达的分布情况，发现CDV N蛋白N末端33 aa～80 aa对蛋白的细胞核转入起着重要的作用，继续对N末端33 aa～81 aa进行连续四个丙氨酸替换突变，IFA发现N（70～73）和N（74～77）核转运过程明显被破坏，验证了NLS位于N末端70 aa～77 aa，该区域是一独特的亮氨酸／异亮氨酸富集区；同时发现N（Δ2～15）明显地在细胞核内聚集，研究发现NES位于N末端4和5的两个亮氨酸残基处，并具有独自推动细胞核转出功能。另外，其他麻疹病毒属病毒，麻疹病毒（MV）和牛瘟病毒（RPV）的NLS同样位于N蛋白的N末端70 aa～77 aa；虽然RPV的NES位置与CDV相同，但是MV的NES则位于N蛋白C末端425 aa～440 aa。

N蛋白除了调节病毒的转录和复制外，还与CDV的毒力密切相关，并且CDV的毒力能够影响CDV对中枢神经系统的持续感染［12］。Keawcharoen J等［13］从临床分离得到的13株犬瘟热毒株，并将N蛋白的C末端部分基因进行RT－PCR扩增，经序列分析分为两簇，其中A簇的442和171株与Onderstepoort株核苷酸和氨基酸水平上的同源性分别为97．61%和97．30%、99．10%和99．10%，而与其它强毒株核苷酸和氨基酸水平上的同源性较低；B 簇的207、577、230、034、418、621、400、468、438、443和466株与其他强毒株核苷酸和氨基酸水平上的同源性为94．63%～99．40%和95．50%～99．10%，而与Onderstepoort株核苷酸和氨基酸水平上的同源性较低。由此可以推断，N蛋白C末端的差异与病毒的毒力有关；也有研究表明，该差异影响病毒的出芽过程和病毒持续感染的产生［12］。

2 磷（P）蛋白及其基因

磷蛋白（P）基因由1 655个核苷酸组成，有两个部分重叠的开放阅读框。第1个起始于P基因的42 nt～44 nt的AUG，止于1 564 nt～1 566 nt，编码507个氨基酸为P蛋白，第2个起始于P基因第65 nt～67 nt，止于587 nt～589 nt，编码174个氨基酸为C蛋白。P基因编码三种蛋白，一是具有聚合酶活性的P蛋白，同时还编码两种非结构蛋白V和C。其中在共转录时，在P mRNA中插入一个额外的G残基，产生的mRNA则编码一个非结构V蛋白，该蛋白与P蛋白有着共同的氨基酸端点，但是终止于C末端的70 aa［14］。P蛋白分子量为66 ku，具有聚合酶活性；V蛋白是必不可少的干扰素颉顽蛋白和细胞因子反应抑制蛋白；C蛋白可能是一种传染性因子［15］。

Von Messling V等［15］通过反向遗传技术构建V knockout CDV、C knockout CDV和V、C knockout CDV重组质粒。经研究表明，V蛋白是病毒在T细胞中迅速增殖所必需的，通过抑制IFN信号传送和IFN转录，进而完全抑制IFN反应和细胞因子；C蛋白可能影响病毒的传染性。Rothlisberger A等［16］，进一步研究表明，V蛋白不仅是干扰素颉颃蛋白，而且V蛋白基因N末端、C末端对于V蛋白抑制IFN－α／β反应的活性是必不可少的。

3 基质膜（M）蛋白及其基因

基质膜（M）蛋白基因大约由1 442个核苷酸组成，3′端有一400个核苷酸的非编码区序列（3′UTR），只有一个开放阅读框，编码335个氨基酸，M蛋白分子质量为34 ku，是病毒粒子中最小的蛋白。M蛋白是所有结构蛋白中最为保守的。M蛋白在病毒装配过程中，起到协调病毒组件和膜骨架结构关系的作用。M蛋白还与病毒出芽相关，同时在囊膜糖蛋白与囊膜表面连接中起桥连作用，影响囊膜表面糖蛋白的融合功能［17］。

研究表明，病毒复制时需要完整的肌动蛋白纤维［18］。利用激光共聚焦扫描显微镜技术在有无经过La－B、C－D肌动蛋白纤维抑制剂处理的情况下，观察M蛋白在细胞内的分布情况。研究发现M蛋白沿着肌动蛋白纤维对齐成一条线，而肌动蛋白纤维抑制剂能够显著地降低病毒的传染性［19］。经La－B处理后转染Vero细胞，M蛋白主要分布在质膜上，经C－D处理后的M蛋白主要分布在细胞质中，然而F蛋白的分布则没有发现明显地变化，说明肌动蛋白纤维阻断剂特异地影响M蛋白，使其在细胞内的分布发生显著地改变。由此可以推测M蛋白是沿着肌动蛋白纤维运输到质膜，然后完成病毒的出芽过程。这说明M蛋白和肌动蛋白纤维的相互作用可能对产生传染性的CDV至关重要。

4 融合（F）蛋白及其基因

融合（F）蛋白基因长为2 205个核苷酸，F蛋白分子质量为62 ku，由F1和F2由两个亚单位蛋白组成，翻译时起始于461～463位的AUG到757位核苷酸，编码99个氨基酸为F2蛋白，分子质量为23 ku，从758至2 071位核苷酸，编码438个核苷酸为F1蛋白。F1蛋白嵌入囊膜，而F2蛋白位于囊膜外侧，F1蛋白和F2蛋白通过二硫键连接。F蛋白经蛋白酶裂解分为三个部分，缩氨酸信号肽、F2蛋白和F1蛋白［20］。裂解位点AQIHW在缩氨酸信号肽的C端，而RRQRR在F1蛋白的 N 端［21－23］，这两个裂解位点是高度保守的。缩氨酸信号区在前体蛋白F0被裂解成F1蛋白和F2蛋白的过程中起到至关重要的作用［24］。将Asia 1型和Asia 2型CDV的缩氨酸信号区分别与Ondestepoort株进行比对，氨基酸差异性分别为30%～32%和34%～35%，核苷酸序列差异性分别为15%～16%和18%～19%，说明该信号肽序列的多样性。F1蛋白具有融合功能，它包括 N端的缩氨酸融合区（FP）、穿膜区（TM）和C端的cytoplasmic tail区（CT）；F2蛋白具有附着功能。Asia型CDV的F蛋白上有7个潜在的糖基化位点，其中4个分别在F2蛋白区的141位～143、173位～175和179位～181位和F1蛋白区的517位～519位［25］。另外3个潜在糖基化位点具有一致的氨基酸序列（N－X－S／T），而且只在 Asia 1型CDV中被发现。其中2个在缩氨酸信号区的62位～64位和108位～110位，最后一个则在个别Asia 1型CDV F1蛋白区的605位～607位［26］。

F蛋白是位于CDV囊膜上的I型糖蛋白，以非共价键连接的同源三聚体形式存在，介导囊膜和细胞膜融合，使病毒具有在宿主体内扩散的能力，是感染性病毒粒子进入宿主细胞所必需的。von Messling V等［15］构建了3种重组质粒58utr MFNP、58ΔF106和58utr MF－NPΔF106。研究表明只缺失F蛋白缩氨酸信号（Fsp）区不影响病毒感染的进程和结果；将M－F UTR替换成N－P UTR能够延长病毒在中枢神经系统中的感染进程；缩短 M－F UTR能够提高F蛋白转录水平，进而促进F蛋白的翻译和成熟病毒的产生。结果证明，麻疹病毒属病毒M－F基因区通过控制F基因表达的转录过程来调节病毒的抗原性［27］。

5 血凝素（H）蛋白及其基因

血凝素（H）蛋白基因长为1 946个核苷酸，有一个开放阅读框，起始于21位～23位ATG，终止于1 833位～1 835位的TAA，编码604个氨基酸，分子质量为76 ku。在麻疹病毒属所有的结构蛋白基因中，H蛋白基因变异性最大。H蛋白是CDV囊膜表面主要的糖蛋白之一，为Ⅱ型糖蛋白，是构成囊膜纤突的主成分，决定了CDV的宿主特异性，并协助F蛋白使病毒囊膜与宿主细胞发生膜融合侵入宿主细胞。CDV的H蛋白首先吸附于宿主细胞SLAM受体上，随后H蛋白的构象发生改变，产生信号给F蛋白使病毒囊膜和宿主细胞发生膜融合，进而入侵宿主细胞。而且膜融合的程度和效率也依赖于H蛋白［28－30］。H蛋白还决定CDV的生长特性和趋向性［29］。也是诱导机体产生中和抗体的主要蛋白之一，而且抗CDV H蛋白单克隆抗体（Mc Ab）保护力强于抗F蛋白Mc Ab［31］。

CDV H蛋白有广泛的糖基化位点，但是野毒株与疫苗株H蛋白的潜在糖基化位点不同，野毒株为8个～9个，而 Onderstepoort株为4个［32－33］。形成大蚀斑的Onderstepoort（OL）株的H蛋白在60位氨基酸残基处与野毒株5804P的H蛋白存在差别，可能是5804P株多了几个潜在N－糖基化位点，而且疫苗株H蛋白的分子量小于野毒株的H蛋白。由此可以推测减少的N－糖基化位点可能对病毒感染性减弱起到关键作用，如果增加N－糖基化位点可能最终导致疫苗免疫失败［15，33－34］。OL疫苗株的 H 蛋白较5804P强毒株的H蛋白少了3个潜在连接N－糖基化位点，导致了在309（N～S）、393（T～A）和456（N～D）氨基酸序列的改变。von Messling V等［29］，研究证明了野毒株5804P的 H蛋白上的7个标准的膜外N－糖基化位点和一个非标准的N－糖基化位点，其中5个可能被利用。将5804P H蛋白N－糖基化位点突变，保留与OL株相同的3个糖基化位点，构建p5804P－HOL－like重组质粒，经转染细胞表达，发现重组病毒致病性减弱，证明H蛋白的糖基化影响病毒的毒力；再使其H蛋白上的N－糖基化位点全部缺失，构建p5804P－H5ko和p5804P－H6ko重组质粒，发现重组病毒不再引起发病，但是仍然具有引起免疫抑制的能力，这就证明了H蛋白N－糖基化位点的减少，能够引起病毒感染性减弱而不影响免疫抑制反应。所以H蛋白的N－糖基化位点对于病毒感染进程是必不可少的，并且影响病毒的感染性。

6 大（L）蛋白及其基因

大（L）蛋白基因长为6 573个核苷酸，有一个开放阅读框起始于23位的AUG，编码2 161个氨基酸，5′端有一22个核苷酸的非编码区序列（5′UTR），3′端有一69个核苷酸的非编码区序列（3′UTR）。L蛋白分子质量为246 ku，是病毒粒子中最大的蛋白，具有聚合酶活性。

Mcllhatton M A 等［14］通过对 MV、RPV、CDV和PDV 4种麻疹病毒L基因序列分析比对，说明L基因上有3个保守区域，1 aa～606 aa、650 aa～1 694 aa和1 717 aa～2 183 aa，其中1 aa～606 aa和1 717 aa～2 183 aa两个保守区具有与黏合RAN的功能，保守区650 aa～1 694 aa则与RNA聚合酶活性有关。

7 结语

利用反向遗传学技术能够让我们在分子水平对CDV进行研究。通过对强、弱毒株基因进行点突变或部分缺失，研究是否改变其致病性和能否在宿主体内形成持续感染。CDV6个蛋白基因中，N蛋白基因具有较高的保守性，能够诱导体液免疫和细胞免疫，并在病毒的复制的过程中起到重要的作用。研究表明，N蛋白N末端1 aa～80 aa的NLS和NES是N蛋白核转运所必需的。将NLS和NES两个亮氨酸／异亮氨酸富集区同时进行突变，破坏N蛋白的细胞核转运过程，进而研究这两个区域是否跟病毒的复制效率有关。

P基因编码的非结构蛋白V蛋白，其C、N末端具有抑制IFN反应的活性。有研究表明，IFN的抑制与STAT1／STAT2的核转入破坏过程相关联，然而这些蛋白的磷酸化过程没有受到影响。V蛋白的N末端（VNT）的靶蛋白是STAT1，能够抑制IFN反应的抗病毒活性。同时，C末端（VCT）自身并不具有抑制功能，需要与VNT结合一起作用STAT2，随后抑制IFN信号传递路径［16］。我们可以在P基因上进行点突变，使V蛋白不能翻译表达，来进一步研究V蛋白与病毒复制的关系。

F蛋白在病毒囊膜和宿主细胞膜融合过程中起到介导作用。F蛋白经蛋白酶裂解成F1和F2亚单位蛋白，在膜融合过程中扮演不同重要的角色。F蛋白上有两个裂解位点，人为的将这两个位点进行突变或缺失，使F蛋白不能被蛋白酶裂解其膜融合和侵染过程可能受到影响。

H蛋白上具有广泛的糖基化位点，这些糖基化位点可能与病毒的致病性密切相关。疫苗株H蛋白上的N－糖基化位点较强毒株少。所以，可以在弱毒株H蛋白上插入几个额外的糖基化位点，使其致病性增强，并引起犬瘟热临床症状和在宿主体内形成持续感染。也可以将强毒株H蛋白上的糖基化位点缺失，从而获得具有良好免疫保护性且低毒力的弱毒株。

针对犬瘟热的预防免疫主要采用灭活苗和弱毒苗免疫。但是CDV灭活疫苗不能提供持久的免疫力，弱毒疫苗对动物机体具有一定程度的免疫抑制和损伤神经系统的潜在危害。新型的基因工程疫苗与传统疫苗相比更有安全性。所以研发更安全、有效地基因工程疫苗对预防犬瘟热具有重大的意义。当今国内对CDV分子水平上的研究虽然取得了一定的进展，但还是处于研究的初级阶段。需尽快构建反向遗传学操作平台，为深入研究CDV的致病机理、病毒弱化和疫苗开发研制提供理论依据和技术支撑。

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Progress on Canine Distemper Virus

HU Jia－xin1，2，WEN Yong－jun2，HUO Zhi－yun1，2，WU Hua2，GAO Wei－fan1
（1．ShenyangAgriculturalUniversity，Shenyang，Liaoning，110866，China；2．DivisionofZoonosis，InstituteofSpecial EconomicAnimalandPlantSciences，ChineseAcademyofAgriculturalSciences，Changchun，Jiling，130122，China）

Canine distemper（CD），an acute and highly contagious disease，caused by canine distemper virus（CDV）．CD has epidemic wide range，high morbidity and mortality，and variety of clinical symptoms．CDV has wide host range，and all－day－old dogs can be infected．CDV is a member ofMorbillivirusinParamyxovirusfamily．CDV，an enveloped，linear single－stranded negative strand RNA virus．CDV genome encodes six protein：nuclearcapsid（N）protein，phosphorus（P），substrate membrane（M）protein，fusion（F）protein，hemagglutinin（H）protein and big（L）protein．N，P and L proteins are concerned with virus duplicate；M protein is associated with the virus of the assembly and budding；F，H proteins play an important role in virus infection process．With the rapid development of the pet industry and the fur farming industry，the incidence of CD was in a upward trend in China in recent years．In this paper recent progress in molecular biology of canine distemper virus was summarized，for the further study of canine distemper virus．

CDV；molecular biology；pathogenic mechanism

S852．655

B

1007－5038（2012）06－0134－06

2012－02－22

胡嘉欣（1986－），男，辽宁沈阳人，硕士研究生，主要从事微生物和免疫学研究。＊通讯作者

研究论文